Noi speranțe de tratament pentru demența Alzheimer. „Nu am avut niciodată perspective mai promițătoare ca astăzi“
Medicamentele prescrise la ora actuală bolnavilor diagnosticați cu maladia Alzheimer au o eficiență limitată. Foto: Shutterstock
După decenii de încercări eșuate, astăzi există speranțe că maladia Alzheimer va avea un tratament. Un medicament nou promite să încetinească declinul memoriei și al gândirii, iar alte câteva direcții terapeutice sunt studiate la ora actuală. Aflăm în continuare ce opțiuni au acum bolnavii pentru tratamentul demenței Alzheimer și ce molecule promițătoare se află în teste clinice.
Un anticorp monoclonal numit lecanemab a încetinit cu 27% declinul cognitiv al unor pacienți cu demența Alzheimer într-un studiu clinic, a anunțat Biogen, compania care a dezvoltat medicamentul împreună cu japonezii de la Eisai Co. Proporția nu este spectaculoasă și simptomele nu devin reversibile cu acest tratament – deci nu vindecă maladia Alzheimer. Cu toate acestea, vestea stârnește interes științific și aduce speranță bolnavilor, fiindcă acesta este primul medicament care a reușit să schimbe evoluția bolii Alzheimer într-un studiu clinic de fază 3.
Anticorpul monoclonal acționează prin distrugerea beta-amiloidului din creier – fragmente de proteine cu rol în creșterea celulară care, în demența de tip Alzheimer, se acumulează în țesutul cerebral formând plăci amiloide. Ele eliberează substanțe toxice și perturbă activitatea neuronilor, pe care îi distrug în mod progresiv.
Spre deosebire de alte molecule anti-amiloide testate de-a lungul timpului, noul medicament acționează înainte ca proteinele de beta-amiloid să se acumuleze în plăci. Diferitele tratamente dezvoltate anterior reușeau să reducă nivelurile de amiloid din creier, dar acest efect nu era vizibil și în rezultatele clinice.
La nivel global, 55 de milioane de oameni suferă de o formă de demență, iar 60%-70% dintre aceștia au boala Alzheimer, potrivit World Alzheimer Report 2021. Demența este a șaptea cauză de mortalitate la nivel global și una dintre bolile cu cele mai ridicate costuri pentru societate, susține același raport. O estimare a Organizației Mondiale a Sănătății arată că demența, cu toate formele sale, va afecta 75 de milioane de oameni în 2030 și 132 de milioane în 2050.
Tratament controversat pentru demența Alzheimer – respins de EMA
În 2021, un alt anticorp monoclonal se anunța promițător în lupta cu maladia și stârnea entuziasm în rândul milioanelor de oameni afectați de demența Alzheimer. Medicamentul creat de aceeași companie americană de biotehnologie Biogen și denumit aducanumab a fost autorizat de Agenţia americană pentru Alimente şi Medicamente (FDA) prin mecanismul de aprobare accelerată. El a devenit astfel nu doar primul tratament imunoterapic pentru demența Alzheimer, ci și primul medicament nou autorizat în ultimele două decenii.
Mecanismul de acțiune vizează același beta-amiloid, cu diferența că acționează după acumularea sa în plăci. Medicamentul elimină aceste plăci de amiloid și are indicație doar în faza timpurie a maladiei, de tulburare neurocognitivă ușoară.
Decizia de aprobare din partea FDA a stârnit controverse în Statele Unite. Comunitatea științifică a dezbătut intens lipsa de dovezi științifice care atestă eficacitatea noului tratament. În 2019, unul dintre studiile clinice derulate de producător a fost întrerupt după ce a arătat că aducanumab, comercializat sub numele de Aduhelm, nu este mai eficient decât un tratament placebo. Cu toate acestea, Biogen a concluzionat că medicamentul său aduce beneficii dacă se administrează într-o doză mai mare.
Datele contradictorii au determinat Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) să respingă solicitarea de autorizare pentru tratamentul Alzheimer, la finalul anului 2021. Riscurile asociate acestuia depășesc beneficiile, și-a motivat decizia autoritatea europeană.
Reprezentații EMA au concluzionat că medicamentul poate reduce plăcile de beta-amiloid, dar beneficiile clinice ale acestui efect nu au fost evidente. Un alt argument în favoarea respingerii autorizației a fost lipsa datelor cu privire la siguranța aducanumab. La unii dintre pacienții care au primit acest medicament au fost identificate imagistic anomalii cerebrale sugestive pentru inflamații și sângerări.
La ora actuală, pacienții cu demența Alzheimer din Europa nu au acces la aducanumab, dar speranța nu este pierdută. Biogen a solicitat o reexaminare a deciziei EMA și este așteptată o recomandare finală din partea autorității europene. După autorizarea provizorie primită din partea FDA, producătorul a demarat un studiu post-aprobare pentru a confirma beneficiile clinice ale tratamentului. Dacă acestea vor fi dovedite, EMA va analiza noile date și ar putea reveni asupra deciziei sale.
Opțiunile de tratament pentru boala Alzheimer sunt limitate
Medicamentele administrate la ora actuală pacienților cu boala Alzheimer pot atenua simptomele acestui tip de demență, dar nu-i opresc progresia. Există doar două clase de medicamente care pot fi prescrise pentru îmbunătățirea memoriei și atenției: inhibitorii de acetilcolinesterază și memantina.
Efectele tratamentelor disponibile în prezent sunt limitate, fiindcă nu țintesc mecanismele moleculare care duc la degenerarea celulelor nervoase. Ele nu îmbunătățesc semnificativ abilitățile cognitive ale bolnavilor, dar pot fi combinate pentru a crește eficiența tratamentului.
Acetilcolina și glutamatul sunt doi dintre cei mai importanți neurotransmițători cu un rol esențial în buna funcționare a creierului. La pacienții cu demența Alzheimer apare un deficit de acetilcolină. Acesta poate fi reglat prin blocarea enzimei care o inactivează (numită colinesterază). Așa funcționează mecanismul de acțiune al inhibitorilor de acetilcolinesterază.
Există mai multe tipuri de inhibitori de acetilcolinesterază, indicați în diferite stadii de evoluție a bolii: rivastigmină (cu denumirea comercială Exelon), galantamină (cu denumirea comercială Reminyl) și donepezil (cu denumirile comerciale Aricept și Aricept Evess). Cel din urmă se prescrie și în formele severe de boală.
Glutamatul este sintetizat de celulele nervoase. Când acestea se deteriorează, eliberează cantități mari de glutamat, toxice pentru celulele din vecinătate. Memantina (vândut sub numele de Ebixa) este un medicament care atenuează aceste efecte toxice. Toate aceste tratamente sunt susținute printr-un program național al Casei Naționale de Asigurări de Sănătate (CNAS) și eliberate gratuit.
Împreună cu cele două tipuri de tratamente, pacienților cu boala Alzheimer li se pot prescrie și medicamente împotriva tulburărilor de comportament care apar pe parcursul evoluției demenței, precum agitația și apatia. Sunt utilizate aceleași clase de medicamente ca în tulburările psihice precum depresia, anxietatea sau schizofrenia: antipsihotice și antidepresive.
Citește aici despre planul de îngrijire în boala Alzheimer – de ce îngrijiri au nevoie bolnavii.
De ce nu există încă un tratament nou pentru demența Alzheimer?
Demența Alzheimer, la fel ca majoritatea bolilor neurodegenerative, este o provocare pentru comunitatea științifică. Dezvoltarea de tratamente noi nu a înregistrat progrese în ultimele decenii, în ciuda unor eforturi financiare și intelectuale considerabile. Au existat multe molecule noi cu rezultate promițătoare în cercetările in vitro sau pe animale, dar care s-au dovedit ineficiente în studiile clinice.
Cea mai mare provocare în descoperirea unui tratament este dificultatea de a înțeleg mecanismele biologice ale bolii. Vreme de câteva decenii, prezența plăcilor de amiloid în creier a fost considerată principalul factor de risc pentru declanșarea bolii Alzheimer. Ipoteza plăcilor de amiloid a dominat strategiile terapeutice încercate până de curând, însă cercetările mai recente au arătat că beta-amiloidul se acumulează uneori în creier fără a declanșa simptomele demenței.
O altă ipoteză intens vehiculată drept cauză a bolii Alzheimer vizează o altă proteină conținută de neuroni, proteina tau. Ea este specializată în transportul nutrienților în interiorul celulei nervoase. La bolnavii cu Alzheimer, proteinele tau își modifică forma și formează „gheme” în interiorul neuronilor, împiedicând comunicarea nervoasă.
Cercetările mai recente au arătat că există și alte proteine care contribuie la degenerarea neuronilor din boala Alzheimer și care ar putea deveni ținte terapeutice. În 2020, cercetătorii de la Emory School of Medicine, SUA, au anunțat într-un studiu publicat în revista Nature că disfuncția unor proteine implicate în metabolismul glucidic pot fi la originea tulburărilor cognitive.
Inflamația cerebrală este o altă cauză vehiculată printre mecanismele biologice ale maladiei Alzheimer. Într-un studiu realizat de cercetători de la Universitatea Cambridge, neuroinflamația a fost asociată cu prezența proteinelor toxice. Creșterea markerilor inflamatori a fost direct proporțională cu creșterea acestor proteine. O ipoteză susține că cei doi factori se influențează reciproc și contribuie împreună la neurodegenerare.
Tot mai multe date științifice susțin o legătură între Alzheimer și bolile cardiovasculare. Riscul de a dezvolta demență pare să crească pe fondul existenței unor boli de inimă și vasculare. Boala Alzheimer este mai frecventă la persoanele care suferă de fibrilație atrială, insuficiență cardiacă, hipertensiune arterială și alte patologii care afectează fluxul de sânge către creier. Câțiva factori de risc cardiovasculari sunt factori de risc și pentru demență: hipertensiunea, nivelul crescut de LDL colesterol, nivelul scăzut de HDL colesterol și diabetul.
Cercetările recente care vizează maladia Alzheimer sugerează, așadar, că patologia ar putea avea cauze biologice diferite sau multifactoriale, dar modul în care acești factori interacționează este încă incert. În consecință, tratamentele ar putea fi distincte sau ar putea fi necesară o combinație de medicamente.
Molecule noi la orizont
La ora actuală, sunt studiate mai multe strategii de tratament care țintesc diferitele mecanisme cu rol cunoscut în declanșarea maladiei. În 2020, un număr de 121 de molecule se aflau în studii clinice, iar 36 dintre ele se aflau deja în studii avansate (de fază 3), potrivit unei analize publicate în revista Alzheimer’s Association. Câteva dintre ele sunt medicamente autorizate pentru alte boli și testate acum ca tratamente anti-Alzheimer. Dacă se vor dovedi eficiente, avantajul acestora este că siguranța le-a fost deja probată și efectele adverse sunt mai bine cunoscute.
„Vom rezolva această problemă”
„Nu am mai avut niciodată perspective mai promițătoare ca astăzi. Recentele descoperiri ale unor biomarkeri relevanți ne permit să dezvoltăm medicamente cu o precizie pe care nu am mai avut-o până acum. Vom rezolva această problemă”, spunea în anul 2020 dr. Jeffrey L. Cummings, profesor și cercetător la Universitatea din Nevada, expert în studii clinice specializate pe boala Alzheimer, într-un interviu pentru revista universității.
Biomarkerii la care face referire specialistul sunt indicatori ai modificărilor biologice care apar în creier încă din stadii timpurii ale bolii Alzheimer, înaintea apariției manifestărilor clinice. Cu ajutorul acestor biomarkeri recent descoperiți, maladia poate fi depistată timpuriu prin teste de sânge, cu mulți ani înaintea instalării manifestărilor clinice.
Pe viitor, în studiile clinice vor putea fi înrolați pacienți asimptomatici la care se va urmări evoluția bolii și momentul optim de intervenție terapeutică. Până de curând, medicamentele erau testate după instalarea simptomelor de demență, lucru care ar putea explica lipsa de eficiență.
Află de aici care sunt simptomele de debut și cum evoluează maladia Alzheimer.
Sunt studiate mai multe strategii în dezvoltarea de tratamente noi împotriva maladiei Alzheimer, iar acestea pot fi clasificate astfel:
Tratamente care țintesc plăcile de amiloid
În această categorie intră anticorpii monoclonali de tipul lecanemab sau aducanumab, menționați anterior. Un anticorp similar a avut rezultate promițătoare într-un studiu de fază 2 derulat în SUA și Canada. Donanemab a demonstrat că poate încetini depunerea plăcilor de amiloid, reducând semnificativ progresia bolii, cu 32%, arată rezultatele studiului, publicate în The New England Journal of Medicine. Beneficiile ar urma să fie confirmate în studiul clinic de fază 3, aflat în derulare.
Un medicament utilizat în tratamentul cancerului este studiat în prezent ca potențială terapie pentru maladia Alzheimer. Acesta se numește saracatinib, a fost dezvoltat de AstraZeneca. Cercetătorii Universității Yale au descoperit că poate reface sinapsele distruse de plăcile amiloide. La șoareci de laborator, medicamentul a făcut posibilă recuperarea parțială a memoriei, dar studiile pe subiecți umani urmează să confirme această performanță. Rezultatele studiului au fost publicate în revista Annals of Neurology.
O altă variantă de tratament pentru demența Alzheimer este diminuarea cantității de beta-amiloid produse la nivel cerebral. Prin blocarea unor enzime implicate în acest proces, se speră ca declinul cognitiv să poată fi încetinit. Medicamentele care au acest mecanism de acțiune se numesc inhibitori de beta- și gamma-secretază.
Tratamente împotriva proteinei tau
Mai multe medicamente care țintesc proteina tau se află în studii clinice la ora actuală. Moleculele testate se numesc inhibitori ai agregării tau și reprezintă o direcție promițătoare de tratament al bolii Alzheimer.
Medicamente pentru rezistența la insulină
Diabetul ar putea fi unul dintre mecanismele care duc la instalarea bolii Alzheimer, susțin cercetătorii de la Universitatea din Washington într-un studiu publicat în The New England Journal of Medicine. Sunt în derulare și alte studii care urmăresc efectele glucozei asupra funcțiilor celulelor nervoase și modul în care fluctuațiile acesteia se corelează cu maladia. Un spray nazal cu insulină este testat în prezent pentru a-i urmări efectul asupra progresiei maladiei.
Citește aici despre simptomele diabetului. Cum afli din timp dacă ai boala „tăcută”.
Tratamente care scad neuroinflamația
Sargramostim (Leukine), un medicament care stimulează dezvoltarea globulelor albe, este studiat în prezent ca potențial tratament al bolii Alzheimer. Se speră că acesta va stimula sistemul imunitar astfel încât să protejeze creierul de efectul proteinelor toxice.
Antidiabeticul pioglitazone (Actos), utilizat în tratamentul diabetului de tip 2, a fost testat pentru a verifica dacă poate reduce plăcile de amiloid din creier și inflamația cerebrală. Rezultatele studiului au arătat însă că este ineficient.
Tratamente pentru boli cardiovasculare
Mai multe studii în derulare urmăresc impactul sănătății inimii și a vaselor de sânge asupra riscului de demență Alzheimer la nivel molecular pentru găsirea unor soluții terapeutice noi. Cercetătorii testează în prezent beneficiile unor medicamente prescrise în boli cardiovasculare precum antihipertensivele asupra celulelor nervoase.
Citește aici tot ce trebuie să știi despre bolile de inimă.
Obiceiurile sănătoase care protejează sistemul cardiovascular sunt, de asemenea, urmărite pentru a vedea în ce măsură ar putea preveni sau, cel puțin, amâna instalarea bolii Alzheimer.
