INTERVIU Imunoterapia sau cum folosesc medicii sistemul imun ca armă împotriva cancerului. Unde se face tratamentul în România

Tratamentul cancerului care antrenează sistemul imunitar să descopere și să distrugă celulele canceroase poartă numele de imunoterapie. Deși este o terapie relativ nouă, datele arată că poate vindeca unele forme de cancer considerate, până acum, incurabile. Tehnica este folosită cu succes și în România.
Cele mai recente date arată că până și formele de cancer considerate până acum incurabile, care nu au răspuns la tratamentele cunoscute, pot fi tratate cu ajutorul terapiei CRISPR. CRISPR presupune modificarea genelor care controlează celulele imunitare, astfel încât acestea să recunoască și să elimine proteinele specifice tumorilor canceroase.
Este vorba despre un studiu de mici dimensiuni, dar cu rezultate reale, care deschid drumul către tratamente revoluționare ale cancerului considerat până acum incurabil. Studiul a fost publicat în revista „Nature“ și prezentat în cadrul celei mai recente întâlniri a Societății pentru Imunoterapie în Cancer (10 noiembrie 2022).
„Încercăm să construim o armată din celulele T (n.r. – imunitare) proprii ale pacientului“, explică Antoni Ribas, cercetător în oncologie și coautor al studiului.
Cum funcționează CRISPR
Studiul a fost realizat pe doar 16 pacienți, dar cercetătorii l-au numit un mare salt înainte și o dovadă puternică a potențialului tehnologiei CRISPR în tratarea formelor grave de cancer la sân, la plămâni și la colon, care nu au răspuns la alte tratamente.
Fiecare dintre cei 16 pacienți a primit un tratament personalizat, care a țintit punctele slabe specifice tumorilor pe care le prezentau. Cercetarea a vizat multiplicarea unor anumite celule ale sistemului imunitar: celulele T, care „patrulează“ întregul corp și inspectează toate celulele pentru a identifica eventualele probleme. Ele folosesc proteine, numite receptori, pentru a „mirosi“ semnele de infecție sau celulele anormale, care au devenit canceroase.
Totuși, în cazul cancerului, există o problemă: în timp ce virusurile sunt extrem de diferite de celulele noastre sănătoase, iar celulele T le identifică ușor, celulele canceroase sunt o versiune ușor modificată a propriilor noastre celule. De aceea, celulelor T le este mai greu să le identifice și să le atace.
Pașii urmați de specialiști au fost:
- cercetătorii au extras de la fiecare pacient celulele T care deja prezentau receptori capabili să sesizeze cu precizie celulele canceroase;
- receptorii originali, capabili să identifice și alte probleme, cum sunt infecțiile, au fost înlocuiți cu receptorii specializați pe căutarea celulelor canceroase;
- celulele T astfel modificate au fost multiplicate în laborator;
- în final, au fost reintroduse în fluxul sangvin al pacienților.
Acest tip de manipulare genetică a fost posibilă cu ajutorul tehnologiei CRISPR, care acționează ca o foarfecă moleculară, permițându-le cercetătorilor să manipuleze cu ușurință ADN-ul. Oamenii de știință care au dezvoltat tehnologia CRISPR au primit premiul Nobel pentru chimie în 2020.
Rezultatele, deși modeste, sunt extrem de optimiste pentru lumea medicală: boala a continuat să avanseze în cazul a 11 din cei 16 pacienți tratați în cadrul studiului. Însă pentru 5 dintre ei, starea s-a stabilizat.
Totuși, este nevoie de mai multe studii cu mult mai ample pentru a stabili cu precizie protocolul de utilizare a tehnologiei CRISPR, dozele și eficiența tratamentului.
Cum funcționează imunoterapia, în general
Dr. Oana Trifănescu, medic primar oncolog, șef de lucrări în cadrul Universității de Medicină și Farmacie „Carol Davila“ din București și doctorand în oncologie, ne-a dezvăluit cum funcționează, în general, imunoterapia și cum poate fi accesată gratuit.

Sistemul imunitar e antrenat să lupte singur cu cancerul
SmartLiving: Ce este mai exact și cum acționează imunoterapia?
Dr. Oana Trifănescu: Imunoterapia reprezintă utilizarea de medicamente pentru a ajuta propriul sistem imunitar al unei persoane să recunoască și să distrugă mai eficient celulele canceroase.
Folosirea sistemului imun ca armă împotriva cancerului a fost de mult timp un deziderat al cercetătorilor, cele mai utilizate modalități de stimulare a acestuia fiind: activarea celulelor implicate in imunitate, vaccinurile antitumorale și folosirea imunostimulatoarelor, a interferonului și interleukinei 2.
O limitare majoră a acestor modalități este reprezentată de faptul că organismul posedă o serie de mecanisme pentru a contracara un răspuns exagerat al sistemului imun care poate leza țesuturile sănătoase, așa cum se întâmplă în bolile autoimune.
Celulele canceroase se folosesc de aceste mecanisme de apărare pentru a eluda sistemul imun. Printre acestea, mecanismele cele mai importante sunt reprezentate de inhibitorii punctelor de control (checkpoint-inhibitors). Aceștia sunt induși de activarea limfocitelor T.
Practic, tumora eliberează antigene care sunt recunoscute de sistemul imun si declanșează un răspuns al organismului împotriva tumorii. Tumora inhibă acest răspuns pentru a se proteja. Dacă noi inhibăm la rândul nostru inhibitorii celulei tumorale împotriva limfocitelor (soldații apărării), reușim să antrenăm sistemul imun al pacientului să lupte singur împotriva cancerului.
SmartLiving: În ce afecțiuni funcționează și cât de utilă este? În ce tipuri de cancer a fost aprobată imunoterapia?
Dr. Oana Trifănescu: Imunoterapia nu este la fel de eficientă în toate cancerele. Eficiența ei depinde de cât de mult poate tumora să inducă un răspuns imun (ceea ce noi numim imunogenicitate). Imunoterapia a dat cele mai bune rezultate în:
- melanomul malign,
- cancerul pulmonar,
- cancerele capului și ale gâtului,
- cancerul renal și al vezicii urinare.
Sunt în desfășurare o serie de studii pentru validarea acestei modalități de tratament și în cancerul mamar, cancerele sferei genitale și cancerele digestive.
SmartLiving: Cum se diferențiază de alte tratamente pentru cancer?
Dr. Oana Trifănescu: Imunoterapia face parte din categoria terapiilor țintite, care acționează direct asupra celulei canceroase și, de cele mai multe ori, cruță țesuturile din jur și pe cele sănătoase. Aceasta face să fim mai eficienți cu tratamentele noastre, cu un preț al efectelor adverse mai mic.
Imunoterapia în cancer pulmonar, stadiile III și IV
SmartLiving: Cât de utilă este imunoterapia în cazul cancerului pulmonar?
Dr. Oana Trifănescu: Din păcate, cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer la nivel mondial, aproximativ 2,1 milioane de cazuri fiind diagnosticate anual. Mai grav este că reprezintă principala cauză de deces legat de cancer, atât pentru bărbați, cât și pentru femei, cu aproximativ 1,7 milioane de decese anual în lume.
Imunoterapia și-a dovedit eficiența în cancerul bronhopulmonar. Cancerul pulmonar, mai ales atunci când apare la persoane fumătoare, are o încărcătură mutațională foarte mare și determină un răspuns imun al gazdei mai mare. Ceea ce explică rezultatele bune ale imunoterapiei în această localizare.
În momentul de față utilizăm imunoterapia în tratamentul cancerului pulmonar în stadiul IV (metastatic) atât în prima linie de tratament, cât și în liniile ulterioare. Recent, s-a constatat că imunoterapia poate fi utilizată și la pacienții cu stadiul III de boală (local avansată, dar fără metastaze), după chimio-radioterapie.
În cadrul imunoterapiei, avem la dispoziție mai mulți agenți pe care îi putem utiliza în cancerul pulmonar, cum ar fi pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab.
Unde se face imunoterapie în România
SmartLiving: Care sunt condițiile pentru obținerea acestui tratament gratuit și unde se face imunoterapie în România?
Dr. Oana Trifănescu: Medicamentele imunoterapice utilizate în prezent sunt anticorpi monoclonali care se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Ei se administrează de către medici oncologi cu experiență în administrarea acestor molecule, în cadrul secțiilor de oncologie medicală.
Pentru administrarea acestor medicamente este nevoie de îndeplinirea unor criterii de includere care se regăsesc în protocoalele Casei Naționale de Asigurări de Sănătate și de obținerea, în prealabil, a unei aprobări.
Medicamente folosite în imunoterapie
SmartLiving: Ne puteți detalia tipurile de tratament imunooncologic disponibile în prezent?
Dr. Oana Trifănescu: Spre deosebire de terapiile pentru cancer care afectează în mod direct creșterea și proliferarea celulelor tumorale – cum ar fi chimioterapie sau medicamente orientate spre tumori – medicamentele imunooncologice valorifică răspunsul imun natural anticancer al organismului, sporindu-i capacitatea de a ataca și a distruge cancerul.
Abordările imunooncologice se încadrează în două categorii principale:
Imunoterapie pasivă – care facilitează și îmbunătățește răspunsul imun existent al organismului; exemplele includ inhibitorii punctelor de control imun, care sunt ca niște comutatoare menite să împiedice activarea exagerată a sistemului imun.
Imunoterapie activă – care direcționează celulele imune ale organismului să recunoască, să atace și să distrugă celule canceroase; exemplele includ vaccinurile anticancer.
Dintre aceste două abordări, cele mai bune rezultate s-au obținut până acum cu imunoterapia pasivă.
În prezent, două tipuri de medicamente sunt folosite în imunoterapie ca inhibitori ai punctelor de control imun:
- Inhibitori CTLA-4 – cum ar fi Ipilimumab. CTLA-4 este o moleculă specializată produsă de limfocitele T în etapele activării lor în organele limfoide, după care migrează la suprafața celulei și dezactivează celula T pentru a preveni un răspuns imun excesiv (și autoimunitatea nedorită). Blocând aceasta dezactivare, inhibitorii CTLA-4 măresc răspunsul imun antitumoral al gazdei.
- Inhibitori PD-1 / PD-L1 – cum ar fi pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab. PD-1 este o moleculă specializată care moderează activitatea celulelor T mai târziu în răspunsul lor odată ce limfocitele T au ajuns la locul tumorii. Prin prevenirea blocării legării PD-1 cu PD-L1 („cheia cu broască“), inhibitorii PD-1 / PD- pot revigora răspunsul imun antitumoral.
Cancer vindecat prin imunoterapie
SmartLiving: Poate fi cancerul vindecat prin imunoterapie?
Dr. Oana Trifănescu: Imunoterapia este încă la început și nu înțelegem încă foarte bine care pacienți răspund și care nu vor răspunde la acest tip de tratament.
Îmbucurător este faptul că, în majoritatea studiilor care au utilizat imunoterapia, în cancerul pulmonar și melanomul malign în ultimul stadiu (metastatic) a fost identificat un procent de pacienți care erau în viață și fără semne de progresie a bolii la 5 ani.
Deși datele sunt imature, putem să concluzionăm că, antrenând sistemul imun să lupte împotriva cancerului, o parte dintre pacienții incurabili până acum cu ajutorul metodelor clasice de tratament pot fi vindecați cu ajutorul imunoterapiei.
Ce reacții adverse pot apărea la imunoterapie
SmartLiving: Care sunt efectele secundare ale acestui tip de tratament?
Dr. Oana Trifănescu: Reacții adverse legate de imunoterapie care pot să apară după tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control pot afecta orice organ sau țesut. Dar cel mai frecvent afectează:
- pielea,
- colonul,
- plămânii,
- ficatul,
- organele endocrine (cum ar fi glanda pituitară sau glanda tiroidă).
De obicei, ele sunt de intensitate ușoară până la moderată și reversibile, dacă sunt detectate precoce și abordate în mod adecvat.
Efectele adverse pot fi generale, ca oboseala, cutanate (dermatită cu erupții cutanate extinse sau mâncărime), gastrointestinale (colită, diaree care conține în special sânge sau mucus, dureri abdominale severe, hepatită, pancreatită), endocrinologice (hipo/hipertiroidism, hipofizită).