Studiu: Cercetătorii au descoperit enzima care ar putea opri îmbătrânirea creierului și boala Alzheimer
O echipă de cercetători din SUA a descoperit cum este produsă proteina tau, implicată în boala Alzheimer și în degradarea progresivă a creierului. În experimentele lor, blocarea acestui mecanism a dus la dispariția proteinei din neuroni, fără ca celulele să fie afectate.
Studiul, apărut în revista Genomic Psychiatry, demonstrează că o enzimă numită OTULIN, cunoscută până acum mai ales pentru rolul ei în reglarea sistemului imunitar, influențează și producția proteinei tau, cea care formează depozite toxice în creierul persoanelor cu Alzheimer.
Când au dezactivat OTULIN, proteina tau nu a mai fost detectată în neuroni. Mai mult, celulele nervoase au rămas viabile și nu au prezentat semne de deteriorare.
Legătura neașteptată dintre imunitate și degenerarea creierului
OTULIN, prescurtat de la „OTU deubiquitinase with linear linkage specificity”, este o enzimă cunoscută pentru rolul ei în controlul inflamației și în autofagie, procesul prin care celulele își elimină „deșeurile” și proteinele deteriorate. Până la acest studiu, nu exista o legătură clară între OTULIN și proteina tau.
Echipa condusă de profesorul Kiran Bhaskar, de la Departamentul de Genetică Moleculară și Microbiologie al Facultății de Medicină din New Mexico, SUA, studia funcțiile OTULIN în „curățenia celulară” când a descoperit, din întâmplare, această conexiune.
„Este o descoperire revoluționară care va fi utilă pentru a rezolva un puzzle complex în diverse boli neurologice și în îmbătrânirea creierului”, a declarat Karthikeyan Tangavelou, cercetător senior în laboratorul profesorului Bhaskar și autor principal al studiului.
Cum s-au desfășurat experimentele
Cercetătorii au lucrat cu două tipuri de celule umane. Primul set provenea de la un pacient decedat din cauza formei sporadice de boală Alzheimer, cu debut tardiv. Al doilea era o linie celulară de neuroblastom uman (un tip de cancer al sistemului nervos), folosită frecvent ca model standard în cercetarea neurologică.
Ca să dezactiveze OTULIN, echipa a apelat la două metode. Prima a presupus editare genetică prin CRISPR (tehnologia care permite modificarea precisă a ADN-ului) pentru a elimina gena care produce enzima. A doua metodă a folosit o moleculă specială, creată prin design computațional, care blochează producția de OTULIN.
Ambele abordări au dus la același rezultat, și anume dispariția proteinei tau din neuroni. Mai important e că, după ce a fost eliminată, neuronii nu au murit și nu au prezentat semne de afectare. Observația contrazice ipoteza potrivit căreia această proteină ar fi indispensabilă pentru supraviețuirea celulelor nervoase.
„Neuronii pot supraviețui fără proteina tau. Arată sănătoși, chiar și după eliminarea ei”, a explicat Tangavelou.
Ce face proteina tau în creier și când devine periculoasă
În condiții obișnuite, tau este o proteină folositoare. Ajută la stabilizarea microtubulilor, structuri care mențin forma neuronilor și îi ajută să transporte substanțe nutritive de-a lungul prelungirilor nervoase. Din acest motiv, s-a presupus mult timp că această proteină ar fi necesară pentru funcționarea normală a celulelor nervoase.
Problemele apar când tau trece printr-o modificare chimică ce îi schimbă comportamentul (fosforilare). În loc să rămână distribuită normal în celulă, tau modificată începe să formeze aglomerări în interiorul neuronilor. În literatura medicală, aceste structuri sunt numite „degenerescențe neurofibrilare” și sunt considerate una dintre caracteristicile definitorii ale bolii Alzheimer.
Însă boala Alzheimer nu este singura afecțiune asociată cu proteina tau. Există peste 20 de boli neurodegenerative grupate sub numele de „tauopatii”, în care aceste agregate toxice contribuie la degradarea lentă a creierului. Printre ele se numără demența frontotemporală, paralizia supranucleară progresivă și boala Pick.
Timp de zeci de ani, cercetarea s-a concentrat mai ales asupra unei alte proteine, beta-amiloid, considerată principala țintă terapeutică în Alzheimer. Plăcile de amiloid care se acumulează între neuroni au fost privite drept mecanismul central al bolii. Totuși, tratamentele care vizează amiloidul au oferit rezultate clinice limitate. Medicamente aprobate recent, precum lecanemab și donanemab, reduc plăcile de amiloid, dar rezultatele cognitive raportate până acum rămân modeste.
Tocmai de aceea tot mai mulți cercetători și-au îndreptat atenția spre proteina tau.
„Tau patologică pare să fie factorul major atât în îmbătrânirea creierului, cât și în bolile neurodegenerative. Dacă oprești sinteza de tau prin țintirea OTULIN în neuroni, poți restaura sănătatea creierului și preveni îmbătrânirea cerebrală”, a adăugat Tangavelou.
- Citește și: Gustul metalic poate fi un semn al bolii Alzheimer.
Proteina tau, un posibil comutator al îmbătrânirii cerebrale
Cercetătorii au observat că, odată cu suprimarea OTULIN, se modifică și metabolismul ARN-ului mesager (ARNm), iar activitatea unui număr mare de gene se schimbă.
„Credem că OTULIN are un rol central în îmbătrânirea creierului, pentru că această proteină reglează metabolismul ARN. „Eliminarea genei OTULIN alterează zeci de gene, în principal în calea inflamatorie”, a mai spus cercetătorul.
Rezultatul deschide o direcție nouă de cercetare. OTULIN ar putea funcționa ca un „întrerupător” care influențează în același timp mai multe procese asociate deteriorării cerebrale odată cu vârsta, inclusiv producția de proteină tau, inflamația și echilibrul dintre formarea și eliminarea proteinelor.
Potrivit lui Tangavelou, atât îmbătrânirea normală, cât și bolile neurodegenerative implică o perturbare a echilibrului dintre sinteza și descompunerea proteinelor din creier.
Când ar putea fi creat un nou tratament
Rezultatele sunt încurajatoare, dar echipa atrage atenția că experimentele au vizat doar neuronii, care reprezintă doar unul dintre tipurile de celule din creier. În afară de neuroni, creierul mai conține astrocite, microglii, oligodendrocite și celule endoteliale, fiecare cu funcții distincte.
„Am descoperit funcția OTULIN în neuroni. Nu știm cum funcționează în alte tipuri de celule din creier. Dacă nu există OTULIN în microglii, asta ar putea cauza auto-inflamație. Testăm diferite tipuri de celule cerebrale pentru a restrânge OTULIN ca țintă terapeutică pentru diverse boli ale celulelor cerebrale”, a precizat specialistul.
Microgliile cuprind celulele imunitare ale creierului care supraveghează țesutul nervos, curăță reziduurile celulare și apără împotriva infecțiilor. Dacă eliminarea OTULIN din microglii ar declanșa o reacție inflamatorie necontrolată, tratamentul ar putea face mai mult rău decât bine.
Teste pe pacienți
Laboratorul profesorului Bhaskar nu este la prima încercare de a combate proteina tau. Echipa a dezvoltat deja un vaccin menit să prevină acumularea de proteine tau toxice și se pregătește să îl testeze pe pacienți.
Noua descoperire legată de OTULIN oferă însă o strategie diferită. În loc să atace tau după ce s-a format și a devenit toxic, blocarea OTULIN ar putea opri producția de tau chiar de la sursă.
În cazul studiului recent, echipa a folosit un arsenal de tehnici moderne, printre care editarea genetică CRISPR, celulele stem pluripotente induse, secvențierea ARN la scară largă și designul computațional pentru molecula care blochează OTULIN.
„Lucrăm la un proiect prin care studiem rolul OTULIN în îmbătrânirea creierului. Descoperirea deschide mai multe direcții de cercetare, cu potențialul de a inversa procesele îmbătrânirii cerebrale și de a susține sănătatea creierului”, a subliniat Karthikeyan Tangavelou.
Cum se tratează demența în prezent
Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), în 2021, aproximativ 57 de milioane de persoane din întreaga lume trăiau cu demență, peste 60% dintre ele în țări cu venituri mici și medii. În fiecare an sunt diagnosticate aproape 10 milioane de cazuri noi. Demența este a șaptea cauză de deces la nivel mondial și una dintre principalele cauze de dizabilitate și dependență în rândul vârstnicilor.
În România, potrivit datelor Institutului Național de Sănătate Publică (INSP), prevalența cazurilor de boală Alzheimer s-a dublat în ultimii 10 ani. În anul 2024, medicii de familie au raportat 11.286 de cazuri noi, aproape dublu față de 2014, când au fost înregistrate 6.299. Estimările publicate de Institute for Health Metrics and Evaluation arată că prevalența demenței în România va crește de la 341.195 de cazuri în 2019 la 577.177 în 2050.
Până acum, nu există niciun tratament care să oprească sau să ducă la regresul bolii. Medicamentele disponibile atenuează simptomele sau, în cazul noilor terapii anti-amiloid, încetinesc modest declinul cognitiv. Vindecarea rămâne un obiectiv îndepărtat.
Potrivit noului studiu, OTULIN ar putea influența simultan mai multe procese implicate în degradarea creierului. Dacă ipoteza se confirmă, țintirea acestei enzime ar putea avea efecte mai importante decât tratamentele care urmăresc un singur mecanism.
Echipa de la New Mexico continuă cercetările. Planurile includ studii despre funcția OTULIN în diferite tipuri de celule cerebrale și investigații detaliate asupra mecanismelor prin care enzima influențează îmbătrânirea creierului. Între timp, comunitatea științifică va analiza studiul, iar alte laboratoare vor încerca să reproducă și să extindă rezultatele.
