Studiu Oxford: Un medicament folosit de decenii încetinește îmbătrânirea chiar la nivelul ADN-ului
Cercetătorii de la Universitatea Oxford au descoperit recent că un medicament folosit de mai bine de 20 de ani ca imunosupresor în cazul pacienților cu transplant de organe, numit rapamicină, ar putea avea efecte anti-îmbătrânire.
Potrivit unui studiu publicat ca preprint și aflat în evaluare, medicamentul descoperit acum șaizeci de ani, pe Insula Paștelui, are capacitatea de a proteja ADN-ul celulelor imunitare și de a reduce semnele de îmbătrânire celulară la adulți în vârstă.
Substanța a fost izolată în 1964 dintr-o bacterie descoperită într-un crater vulcanic de pe Insula Paștelui, Rapa Nui. Zeci de ani a fost cunoscută mai ales pentru proprietățile antibiotice și, ulterior, pentru utilizarea ca imunosupresor, statut confirmat prin aprobarea FDA în 1999.
Abia în 2009, însă, rapamicina a intrat în domeniul biologiei îmbătrânirii, când cercetătorii au demonstrat că poate extinde durata de viață atât la șoarecii masculi, cât și la femele, o descoperire revoluționară, fiind prima dată când un agent farmacologic a reușit să prelungească viața mamiferelor.
Mecanismul prin care rapamicina influențează longevitatea
Rapamicina acționează prin inhibarea proteinei mTOR (mammalian target of rapamycin), o moleculă care reglează creșterea celulară și răspunde la semnalele nutritive. Această proteină determină dacă o celulă se divide sau intră într-o fază de reparare numită autofagie.
„Prin reducerea activității mTOR, rapamicina orientează procesele celulare către întreținere și reparare, imitând efectele restricției calorice, o intervenție bine stabilită pentru longevitate”, se arată în documentul publicat de echipa de la Oxford, condusă de profesorul asociat Lynne S. Cox.
Studiile efectuate pe diverse organisme au demonstrat constant că rapamicina extinde durata de viață, și întârzie apariția bolilor asociate vârstei înaintate. Aceste efecte sunt atribuite influenței sale asupra diferitelor caracteristici celulare ale îmbătrânirii, inclusiv deteriorarea ADN-ului și senescența celulară.
- Citește și: Ce are special un „supervârstnic“ și ce poți face ca să devii și tu unul. Cum să îmbătrânești trăind tânăr
Ce sunt celulele senescente
Pentru a înțelege efectele rapamicinei, mai întâi avem nevoie să cunoaștem conceptul de senescență celulară. Sunt celule care, deși afectate, nu mor, ci încetează să se dividă. În plus, eliberează substanțe care întrețin inflamația cronică, afectează funcția țesuturilor și accelerează îmbătrânirea biologică. Odată cu vârsta, astfel de celule se acumulează în aproape toate țesuturile, inclusiv în sistemul imunitar.
Cercetătorii de la Oxford au examinat celulele T umane, globule albe care protejează corpul de infecții și cancer. Atunci când au fost tratate cu rapamicină, acest inhibitor mTOR a prevenit deteriorarea ADN-ului produsă de zeocin, un antibiotic folosit ca agent de stres celular (care nu este disponibil în România). În plus, rata de supraviețuire a celulelor T expuse la zeocin a fost de trei ori mai mare, un indiciu că rapamicina poate proteja sistemul imunitar de leziuni la nivelul ADN-ului.
Reducerea markerilor de senescență
Echipa de la Oxford a testat rapamicina în cadrul unui studiu clinic pe bărbați în vârstă. Participanții au primit timp de opt săptămâni fie 1 mg de rapamicină pe zi, fie placebo. Doza utilizată este considerată redusă și, spre deosebire de dozele mari cu efect imunosupresor, s-a dovedit anterior că poate îmbunătăți răspunsul imun și scădea riscul de infecții la vârstnici. Cu alte cuvinte, rapamicina în doze mici pare să aibă efectul opus față de dozele mari, care sunt imunosupresoare. Grupul tratat cu rapamicină nu a prezentat nicio reducere a globulelor albe, lucru care demonstrează absența imunosupresiei.
Analizele au arătat că markerul p-S6, indicator al activării mTOR, a scăzut doar în săptămânile patru și cinci ale tratamentului. În paralel, evaluarea celulelor imunitare a evidențiat o legătură constantă între activitatea mTOR și deteriorarea ADN-ului, indiferent dacă participanții au primit rapamicină sau placebo.
În grupul care a primit rapamicină, nivelurile proteinei p21, un marker care indică instalarea senescenței celulare, au fost mai scăzute în majoritatea celulelor imunitare. În schimb, proteina p53, cunoscută pentru rolul ei de gardian al genomului, implicată în repararea ADN-ului și menținerea stabilității celulare, a fost mai ridicată la participanții tratați cu rapamicină decât la cei din grupul placebo.
„Deși în acest stadiu este foarte speculativ, este posibil ca nivelurile crescute de p53 în celulele imunitare de la participanții tratați cu rapamicină să indice o stare metabolică generală mai bună”, au comentat autorii studiului.
Primele dovezi la oameni privind inhibarea proceselor asociate îmbătrânirii
Studiul de la Oxford se adaugă altor cercetări care testează rapamicina la oameni. O analiză recentă a 19 studii clinice a arătat că blocarea mTOR poate influența o serie de procese asociate îmbătrânirii. Printre efectele observate se numără:
- reducerea markerilor de senescență la nivelul pielii;
- scăderea nivelurilor de cortizol;
- răspuns mai bun la vaccinurile antigripale și împotriva infecțiilor respiratorii;
- atenuarea artritei când tratamentul convențional a fost combinat cu inhibitori mTOR;
- îmbunătățirea funcției cardiovasculare la pacienți cu hipertensiune pulmonară.
Studiile au raportat însă și reacții adverse: incidență mai mare a infecțiilor, creșterea colesterolului LDL și a trigliceridelor. Atât la oameni, cât și la șoareci, au mai fost descrise atrofia testiculară și intoleranța la glucoză.
Un caz cunoscut este cel al antreprenorului și biohacker-ului Bryan Johnson, care a întrerupt recent administrarea de rapamicină din cauza glicemiei ridicate, a vindecării lente și a predispoziției la infecții.
Disputa privind rolul deteriorării ADN-ului
Mikhail V. Blagosklonny, un cercetător cunoscut în domeniul longevității, precizează că medicamentul prelungește viața șoarecilor sănătoși, dar nu are efect la cei cu defecte în repararea ADN-ului sau fără telomerază. În interpretarea lui, acest lucru arată că nici leziunile ADN-ului și nici scurtarea telomerilor nu determină direct durata normală de viață.
„Deși extinde durata de viață la șoarecii normali, rapamicina poate eșua în a salva animalele care mor tinere din cauza întârzierii creșterii celulare”, a menționat Blagosklonny. Cercetătorul propune o altă explicație: îmbătrânirea nu e determinată de acumularea treptată a daunelor moleculare, ci de o activitate excesivă și persistentă a căilor de creștere, care ar fi trebuit oprite după dezvoltarea organismului.
Până acum, rapamicina s-a dovedit mai utilă la adulții vârstnici cu afecțiuni precum artrita sau hipertensiunea pulmonară. Când vine vorba de prevenirea generală a bolilor bătrâneții sau de prelungirea duratei de viață, procesul de îmbătrânire este suficient de complex încât efectele blocării mTOR nu pot fi desprinse ușor de ceilalți factori implicați.
Un exemplu este studiul PEARL, desfășurat timp de un an cu doze mici și intermitente de rapamicină. Tratamentul a fost bine tolerat și a modificat ușor câțiva markeri biologici ai îmbătrânirii, însă efectul clinic pe termen lung nu a fost încă demonstrat.
Blagosklonny remarcă faptul că dozele și schemele actuale de administrare sunt alese mai degrabă pentru a evita efectele secundare decât pentru a urmări un obiectiv terapeutic clar. În opinia sa, abordarea ar trebui să fie mai țintită.
