Ora tratamentului poate schimba supraviețuirea în cancerul pulmonar. Studiu: cronoterapia contează
Pacienții cu cancer pulmonar cărora li s-a administrat imunoterapia înainte de ora 15:00 au trăit aproape dublu față de cei tratați mai târziu în cursul zilei.
Rezultatele aparțin primului studiu clinic randomizat-controlat dedicat cronoterapiei în oncologie și ar putea schimba modul în care spitalele din întreaga lume programează ședințele de tratament.
Ora tratamentului contează enorm
Un studiu publicat de o echipă internațională coordonată de Francis Lévi de la Universitatea Paris-Saclay din Franța și de Yongchang Zhang de la Universitatea Central South din China a demonstrat, pentru prima dată printr-un studiu clinic randomizat-controlat, că momentul din zi în care se administrează imunoterapia poate influența durata de supraviețuire a pacienților cu cancer.
Cercetarea a inclus 210 pacienți diagnosticați cu cancer pulmonar non-microcelular, cea mai frecventă formă de cancer pulmonar. Toți au primit patru doze de pembrolizumab sau sintilimab, două medicamente din categoria inhibitorilor de checkpoint imunitar, care ajută anumite celule ale sistemului imunitar să atace celulele canceroase.
Jumătate dintre participanți au fost tratați înainte de ora 15:00, iar cealaltă jumătate după această oră. La scurt timp după fiecare doză de imunoterapie, toți pacienții au primit și chimioterapie, care distruge celulele aflate în proces rapid de diviziune și despre care se consideră că este mai puțin sensibilă la sincronizarea cu ritmul circadian decât imunoterapia.
După o perioadă medie de monitorizare de 29 de luni de la prima doză, pacienții tratați inițial înainte de ora 15:00 au supraviețuit în medie 28 de luni, comparativ cu doar 17 luni în cazul celor tratați în a doua parte a zilei.
„Efectele sunt absolut uriașe. Este aproape o dublare a timpului de supraviețuire“, a declarat Francis Lévi, citat de New Scientist.
Cea mai importantă dovadă de cauzalitate de până acum
Până la acest studiu, existau deja peste douăsprezece studii observaționale care indicau faptul că pacienții care primeau inhibitori de checkpoint mai devreme în cursul zilei aveau un risc mult mai scăzut ca boala să se agraveze și să ducă la deces. Problema era însă că, în studiile observaționale, nu poți fi sigur că diferența se datorează chiar momentului tratamentului, și nu altor factori.
Studiul coordonat de Lévi și Zhang este primul care a folosit randomizarea, adică împărțirea aleatorie a pacienților în cele două grupuri, lucru care îi conferă o greutate științifică mult mai mare. Practic, singurul factor diferit între cele două grupuri a fost ora la care s-a administrat imunoterapia.
Pasquale Innominato, cercetător la Universitatea din Warwick, Marea Britanie, a comentat că efectul observat depășește cu mult ce se obține de obicei în cazul lansării unor medicamente noi pe piață.
„Dacă compari rezultatele cu trialurile de referință în care au fost autorizate medicamente noi, acele medicamente rareori au un efect atât de mare, a spus Innominato. Designul studiului arată, în opinia sa, că schimbarea momentului terapiei împotriva cancerului chiar îmbunătățește rezultatele. „Este cea mai importantă dovadă de cauzalitate“, a adăugat cercetătorul britanic.
Ritmul circadian, mecanismul din spatele rezultatelor
Motivul pentru care ora administrării tratamentului contează are legătură cu ritmul circardian, adică ciclul de aproximativ 24 de ore pe care îl urmează celulele și țesuturile corpului uman. Acesta influențează de la dispoziție și metabolism până la funcționarea sistemului imunitar.
Francis Lévi a explicat că limfocitele T, adică celulele imunitare pe care inhibitorii de checkpoint le activează pentru a ataca celulele canceroase, tind să se concentreze în jurul tumorilor dimineața. Pe măsură ce ziua trece, aceste celule migrează treptat în sistemul circulator, îndepărtându-se de tumoră. Prin urmare, când imunoterapia este administrată mai devreme în cursul zilei, limfocitele T se află mai aproape de tumoră și reușesc să distrugă o parte mai mare din aceasta.
Practic, nu medicamentul în sine funcționează diferit în funcție de oră, ci sistemul imunitar al pacientului este mai bine pregătit să răspundă tratamentului în prima parte a zilei.
Ce s-a întâmplat după primele patru cicluri de tratament
Sincronizarea strictă a orei de administrare a fost menținută doar pentru primele patru cicluri de imunochimioterapie, care se repetau la fiecare trei săptămâni. După aceea, toți participanții au continuat să primească aceleași medicamente până când tumorile s-au agravat sau nu au mai răspuns la tratament, dar fără ca ora de administrare să mai fie controlată.
Yongchang Zhang, de la Universitatea Central South din China, a explicat că, potrivit studiilor anterioare, focalizarea pe primele patru cicluri este suficientă pentru a îmbunătăți rata de supraviețuire. Cu alte cuvinte, „fereastra de oportunitate“ în care momentul tratamentului contează cel mai mult pare să se afle chiar la începutul terapiei, când răspunsul imunitar este antrenat împotriva tumorii.
Reprogramarea orei de tratament
Așadar, noul studiu este deosebit de practic, pentru că nu presupune medicamente noi, mai scumpe sau mai sofisticate. Singura modificare propusă este reprogramarea orei la care pacientul primește tratamentul, o schimbare logistică, nu farmacologică. În sistemele de sănătate aflate permanent sub presiune, unde fiecare resursă contează, o astfel de ajustare ar putea aduce mari beneficii fără costuri suplimentare.
Pasquale Innominato a subliniat și că ar fi evident preferabil pentru spitalele aglomerate ca fereastra de tratament să fie cât mai largă posibil, spre exemplu, oricând înainte de ora 15:00, mai degrabă decât o oră fixă.
Pe de altă parte, Francis Lévi consideră că cercetările viitoare ar trebui să exploreze dacă administrarea terapiei la ore și mai precise, de exemplu la ora 11:00, în loc de oricând înainte de prânz, ar putea avea beneficii și mai mari.
Matinalii versus păsările de noapte
Este cunoscut faptul că unii oameni sunt mai matinali, adică se simt mai activi în prima parte a zilei, în timp ce alții sunt „păsări de noapte“, cu un vârf de energie seara.
Francis Lévi a menționat, conform New Scientist, că aceste diferențe ar putea însemna că momentele optime de tratament variază de la pacient la pacient. Sistemul imunitar al unei persoane matinale ar putea fluctua diferit de-a lungul zilei față de cel al unei persoane care funcționează cel mai bine noaptea. Această observație deschide calea către o cronoterapie personalizată, adaptată profilului circadian al fiecărui pacient.
Nu se cunoaște încă în ce măsură aceste diferențe ar modifica recomandarea generală de „înainte de ora 15:00“, dar ideea unei medicine de precizie care ține cont și de ceasul biologic al pacientului este extrem de promițătoare.
În ce tipuri de cancer funcționează cel mai bine cronoterapia
Studiul s-a concentrat pe cancerul pulmonar non-microcelular, dar Pasquale Innominato se așteaptă la rezultate similare și în cazul tumorilor care afectează pielea și vezica urinară, deoarece și acestea sunt tratate frecvent cu imunoterapie. Totuși, cercetătorul britanic a avertizat că este puțin probabil ca ajustarea momentului de administrare a imunoterapiei să transforme tratamentul în cazul tumorilor care nu răspund de obicei la această intervenție, cum ar fi cele de prostată sau pancreas.
Pe lângă stabilirea unor ore mai precise de administrare și investigarea diferențelor individuale, cercetătorii vor să afle dacă extinderea controlului orar și dincolo de primele patru cicluri de imunochimioterapie ar aduce beneficii și mai mari.
De asemenea, rămâne de explorat dacă aceleași principii se aplică și altor combinații de medicamente sau altor protocoale de imunoterapie. Pembrolizumab și sintilimab, cele două medicamente folosite în studiu, sunt inhibitori de checkpoint care acționează în același mod, dar familia terapiilor imunologice este mult mai largă și diversă.
Ce trebuie să știe pacienții
Chiar dacă sunt necesare cercetări suplimentare pentru a stabili protocoale precise, mesajul de bază al studiului este că ora la care pacientul primește imunoterapia poate influența mult speranța de viață.
Pentru cei aflați în tratament sau care urmează să înceapă imunoterapia, merită o discuție cu medicul oncolog despre posibilitatea programării ședințelor în prima parte a zilei.
