Cum afectează mutațiile coronavirusului eficiența unui vaccin. Interviu cu un cercetător român la Cambridge

    Noul coronavirus a suferit mii de mutații de la începutul pandemiei și informațiile despre ele ne-au alimentat anxietatea în aceste luni. Despre unele s-a spus că ar face virusul mai agresiv sau mai contagios. Despre altele, că ar face inutile vaccinurile aflate acum la un pas de aprobare. Au schimbat cu adevărat mutațiile coronavirusului cursul pandemiei? Influențează ele eficiența vaccinurilor anti-COVID-19? Am discutat toate aceste probleme cu dr. Octavian Voiculescu, cercetător român la Universitatea Cambridge. 

    Mutații – un cuvânt pe care l-am auzit des în ultimele luni, în legătură cu noul coronavirus. Un cuvânt care stârnește îngrijorare în orice context, pentru că face apel la teama colectivă de radiații nucleare și de cancer. În aceste luni de pandemie, am aflat în timp real prin ce mutații a trecut virusul SARS-CoV-2, lucru care nu s-a întâmplat în nicio altă epidemie sau pandemie de până acum.

    Despre unele mutații s-a scris că ar face virusul mai agresiv, deci mai letal. Despre altele, că ar face boala COVID-19 mai contagioasă decât până acum. Teama că SARS-CoV-2 ar putea deveni și mai periculos din cauza acestor mutații a dus la gesturi extreme, cum a fost intenția de a ucide peste 10 milioane de nurci în Danemarca, în septembrie și octombrie 2020. O mutație descoperită la aceste animale ar fi pus în pericol eficiența tratamentelor și a vaccinurilor deja dezvoltate, au justificat experții.

    Circulă printre noi un virus mai letal decât cel de la începutul pandemiei? Sunt în pericol formulele de vaccin anti-COVID-19 deja create din cauza mutațiilor pe care le suferă noul coronavirus? Cum și cât de repede se poate modifica un vaccin dacă virusul suferă o mutație importantă? Am clarificat aceste subiecte împreună cu dr. Octavian Voiculescu, cercetător român la Universitatea Cambridge, din Marea Britanie.

    Smart Living: S-a vorbit despre mii de mutații ale virusului SARS-CoV-2 de la începutul pandemiei și până acum. Au fost ele atât de multe în aceste luni?

    Dr. Octavian Voiculescu: Desigur, nu este nimic deosebit în apariția mutațiilor. Se întâmplă în cazul oricărui virus. Dar este pentru prima oară când sunt urmărite în timp real, pentru un virus nou. Se datorează faptului că secvențierea a devenit rapidă și foarte ieftină, este accesibilă și unor centre modeste, din aproape orice colț al lumii. Mutațiile coronavirusului cam de pe întregul glob sunt detectate pe măsură ce apar. Datele sunt disponibile public, pe platforma GISAID – o inițiativă științifică globală care oferă acces deschis la datele genomice ale virusurilor gripei și  ale noului coronavirus.

    Evoluția variantelor poate fi urmărită cu ușurință în desfășurarea sa temporală. Aceasta permite o imagine destul de bună despre dinamica răspândirii mutațiilor, mai ales combinat cu datele despre fluxurile de tranzit ale oamenilor. În aparență, par multe mutații, dar ele apar mai puțin frecvent decât în cazul altor virusuri. În fapt, coronavirusurile sunt relativ mai stabile genetic printre virusurile ARN, deoarece au un aparat enzimatic aparte de corectare a erorilor de copiere (mecanismul principal al apariției mutațiilor).

    Multitudinea de informații disponibile rapid despre acest virus – și pe care nu le aveam în cazul epidemiilor precedente – explică și atenția mai mare a publicului general. Pe de altă parte, această accesibilitate duce și la o reprezentare oarecum exagerată, pe alocuri, a rolului pe care îl au.

    Smart Living: Numărul alarmat de îmbolnăviri de COVID-19 din această perioadă poate fi pus pe seama unei sau unor mutații care au făcut coronavirusul mai contagios?

    Dr. Octavian Voiculescu: Datele de care dispunem până acum arată că a fost detectată o mutație (numită D614G) a cărei incidență a crescut foarte rapid – în câteva luni, în primăvară. O ipoteză este că ea ar crește contagiozitatea virusului, deși, foarte important, nu cauzează simptome mai grave. Este cea pe care autorii articolului original care anunța apariția acestei mutați o considerau mai probabilă. Nu exclude complet alte ipoteze, dar ea devine și mai probabilă dacă luăm în calcul că ascensiunea spectaculoasă a prevalenței s-a petrecut în locuri supuse restricțiilor de circulație (cohorta cea mai semnificativă a studiului era în Sheffield, Marea Britanie). În plus, un articol recent din revista Nature sugerează același lucru. Trebuie subliniat însă că sunt date obținute in vitro și nu este întotdeauna simplu să extrapolăm direct la situația in vivo, în populația umană. O putem lua drept modelul cel mai probabil, dar nu drept certitudine. 

    Pe scurt, a apărut o mutație care a devenit mai răspândită. Două vești bune sunt că ea nu cauzează simptome mai grave și că are toate datele să fie țintită de vaccinurile propuse până acum. Nu înseamnă că alte mutații vor avea neapărat aceste două caracteristici convenabile.

    „Optim este să limităm cât mai mult răspândirea virusului (cu variantele actuale) și, astfel, să limităm probabilitatea apariției unor mutații cu efecte imprevizibile, cu toate mijloacele de acum: măsuri de igienă socială și vaccinuri adaptate pentru variantele de acum. În caz contrar, sporim șansele apariției de variante necunoscute, pentru care va trebui să recalibrăm armele, ceea ce e posibil să dureze cel puțin câteva luni”. 

    Dr. Octavian Voiculescu, cercetător la Universitatea Cambridge

    Smart Living: A devenit virusul și mai agresiv, mai letal  de la începutul pandemiei și până acum? 

    Dr. Octavian Voiculescu: Deocamdată, am avut noroc și nu sunt indicații că au apărut mutații mai agresive. Pot apărea, firește, așa cum pot și atenua virusul, dar nu pare să fie cazul cu variantele apărute până acum. 

    Smart Living: Mutația pe care ați amintit-o anterior, D614G, care a crescut contagiozitatea coronavirusului, a fost identificată și la bolnavii România. S-a discutat la noi și despre posibilitatea ca mortalitatea foarte ridicată să fie consecința unei tulpini mai agresive care ar circula pe teritoriul țării. Sunt argumente științifice în spatele acestei teorii? 

    Dr. Octavian Voiculescu: Nu rezultă deloc că România ar fi „vizitată” de genomuri virale specifice ei – pentru o vedere rapidă, de ansamblu, puteți urmări și harta GISAID menționată anterior.

    „Nu este nicio indicație plauzibilă că populația României ar avea diferențe genetice care să o facă, global, semnificativ diferită în răspunsul ei biologic la virus decât alte populații europene”. 

    DR. OCTAVIAN VOICULESCU, CERCETĂTOR LA UNIVERSITATEA CAMBRIDGE

    Știm, pe de altă parte, că există diferențe semnificative în mortalitatea aparentă (bazată pe numărul cunoscut de infectări și de cazuri diagnosticate) chiar între țări foarte apropiate, și genetic, și cultural, și politic, și administrativ. Contribuie la asta o sumedenie de cauze: de la rata de detecție a infectărilor și modul cum sunt testați suspecții și contacții, până la definiția de caz și modul de raportare a deceselor, precum și miriade de variabile legate de sistemele medicale și de măsurile administrative luate în țări cu psihologie și structuri sociale diferite. Nu este prea serios metodologic, nici prea de laudă intelectual, să faci ipoteza sus-amintită și să elimini fără justificare toate celelalte variabile.

    Smart Living: Spuneați că virusurile din familia coronavirusurilor sunt mai stabile genetic printre virusurile ARN. 

    Dr. Octavian Voiculescu: Da, sunt comparativ stabile printre ribovirusuri sau virusuri ADN, cum sunt HIV, Ebola, virusul rubeolei sau al poliomielitei. Pe de altă parte, ele au erori de copiere (mutații) mult mai frecvente decât cealaltă categorie de virusuri – virusurile ADN, cum sunt HPV, variola și varicela, pentru a da câteva exemple mai cunoscute.

    Smart Living: Și în comparație cu virusurile gripale?

    Dr. Octavian Voiculescu: Între coronavirusuri și virusurile gripale există o diferență majoră: genomul coronavirusurilor este compus dintr-o singură moleculă de ARN, foarte lungă (aprox. 30.000 de baze) și conținând gene suprapuse. În contrast, genomul virusurilor gripale este „segmentat”, compus din mai multe molecule de ARN – în cazul virusurilor gripale umane, în număr de 8. Pe de-o parte, efectul este că multe mutații ce pot apărea în coronavirusuri prin erori de copiere sunt selectate negativ, deoarece pot afecta mai multe gene virale și este improbabil că ele să fie viabile.

    Pe de altă parte și mult mai important, coronavirusurile nu se pot recombina, pe când cele de gripă pot da un număr de 8! (8x7x6x… x1), deci nu mai puțin de 40.320 de rearanjamente. Fiecare celulă infectată a unui om expus la două tulpini gripale poate produce oricare dintre aceste combinații. Având în vedere că virusuri gripale vizitează miliarde de oameni în fiecare sezon, există ample posibilități să se producă astfel de rearanjări și să apară noi tulpini – o sursă de variabilitate mult mai importantă decât cea cauzată de rata mutațiilor. Este motivul principal pentru care producătorii de vaccinuri antigripale au sarcina deloc de invidiat de a ghici (informat) probabilitatea aparițiilor altor tulpini în următorul sezonul, bazat pe prevalența tulpinilor existente cu luni înainte.

    Din fericire, este o problema care nu există în cazul virusului SARS-CoV-2, a coronavirusurilor și, în genere, a altor virusuri cu genom nesegmentat („dintr-o bucată”). Nu este plauzibil să cauzeze aceleași complicații în privința (re)formulării vaccinurilor.

    Smart Living: Mutațiile coronavirusului identificate recent la nurcile din Danemarca au stârnit multe controverse în această toamnă. S-a spus că ele ar crește contagiozitatea virusului și ar afecta eficiența vaccinurilor aflate acum în producție. Din datele pe care le deținem până acum, există aceste pericole?

    Dr. Octavian Voiculescu: Nu sunt multe date solide, abia a apărut un manuscris/preprint (încă nerecenzat și neacceptat spre publicare în reviste). Din acesta (și din declarațiile fără date ale Institutului Serului danez și ale autorităților) se înțelege că mutațiile observate nu ar fi în sine mai contagioase ori mai periculoase. În schimb, proteina „Spike” (care dă virusului aspectul cu „țepi”) a unei variante leagă mai slab anticorpi monoclonali blocanți, 

    În sine, este un motiv de oarecare îngrijorare, fiindcă vaccinurile propuse țintesc tocmai proteina „spike” și există un bun motiv pentru asta: sunt concepute în așa fel încât să stimuleze producția de anticorpi care să mascheze „spike”-ul și să împiedice legarea de receptorul necesar pentru infectarea celulelor. Este îndeosebi important dat fiind că o problema clinică este „furtuna” de citokine provocată de infecție și este rezonabil să ne așteptăm că o cantitate mare de anticorpi neblocanți o poate favoriza. 

    Există însă pericole potențiale în afară de această variantă particulară – și motivul pentru care incidente similare, atât în Olanda cât și în SUA și în alte câteva țări, au condus la suprimarea efectivelor de nurci contaminate. Este o pierdere economică importantă și este emoțional (să ne amintim, totuși, că sunt nurci de crescătorie, cărora tot uciderea le era hărăzită, pentru blană). Dar este serios.

    O imagine la zi ne este oferită în acest articol din revista Nature

    Îngrijorarea era, deci, perfect legitimă, fiindcă existau toate condițiile pentru apariția rapidă a unor mutații cu efecte imprevizibile. Acestea se pot produce într-un rezervor animal cu care, empiric, avem flux de transmitere a virusului în ambele sensuri. 

    Smart Living: Virusul suferă mutații mai frecvent la nurci și la animale, în general, comparativ cu oamenii? Le putem considera rezervoare pentru virus?

    Dr. Octavian Voiculescu: Nurcile (ca și dihorii, care sunt și model experimental) sunt susceptibile la coronavirusuri. Sunt relativ sensibile, dar rata mortalității prin COVID-19 este relativ scăzută la ele. În principiu, rata de mutații este asemănătoare la nurci și la oameni, depinzând esențial de aparatul de copiere viral, nu de cel al gazdei infectate. Dar sunt milioane de nurci, crescute în condiții de ferme foarte aglomerate – așadar, sunt condiții pentru ca virusul să se reproducă și să circule foarte mult și să apară mutații foarte rapid. Și presiunile evolutive la care sunt supuse virusurile pot fi diferite în alte animale decât sunt la om. Și ar fi rezervoare de virus (și mutații supuse unor presiuni selective diferite) apropiate omului.

    Smart Living: Salturile virusurilor între specii au alarmat dintotdeauna comunitatea științifică. Cum se modifică materialul genetic al unui virus, în general, și al coronavirusului, în special, în aceste salturi?

    Dr. Octavian Voiculescu: Este imprevizibil, fiindcă presiunile selective sunt diferite de la specie la specie. Știm, de exemplu, că liliecii sunt puțin sau deloc afectați de coronavirusuri, motiv pentru care sunt un rezervor excelent pentru apariția de noi mutații. Nici la nurci și dihori nu pare să fie o presiune selectivă într-o direcție anume, pe care să o putem defini – mortalitatea fiind scăzută, sunt toate șansele că virusul să circule și să sufere mutații în direcții pe care nu le putem anticipa. Și, față de om, nu beneficiază de măsuri de distanțare socială, virusul circulă nestingherit.

    Cum evoluează virusul în astfel de specii nu se poate spune cu siguranță. Din perspectiva virusului, dat fiind că nu e supus unor presiuni selective clar diferite de la o specie sau alta, poate evolua, calitativ, la fel, indiferent de gazdă. Din perspectiva infectiozității la om, se poate atenua (și este mai probabil), dar nu este exclus să devină, dimpotrivă, mai periculos. 

    Smart Living: Dintre toate virusurile, familia coronavirusurilor este cea mai capabilă de salturi de la o specie la alta. Ce urmări poate avea această particularitate a coronavirusurilor asupra evoluției pandemiei?

    Dr. Octavian Voiculescu: Cert este că sunt rezervoare animale de coronavirusuri care ne sunt apropiate (sau pe care le invadăm) și se întâmplă ca bariera de specie să fie traversată. Este deja faimos că liliecii sunt foarte puțin afectați de coronavirusuri, dar le adăpostesc și le permit să evolueze rapid. Nu putem controla ce se întâmplă, sunt sute de specii de lilieci numai în Asia de sud-est, fiecare cu efective numeroase! Le invadăm teritoriul și intrăm în contact fie cu fructe mușcate de lilieci, fie cu guano (excremente de lilieci, un excelent îngrășământ pentru care s-au purtat războaie între Spania și America de Sud, apoi între țări sud-americane). Nu sunt singurele viețuitoare sălbatice susceptibile la coronavirusuri, motiv pentru care este și atât de greu să identificăm specia intermediară prin care SARS-CoV-2 ne-a parvenit. 

    Alt exemplu faimos deja evocat: familia mustelidelor (din care fac parte nurcile, dihorii etc.), inclusiv cele crescute industrial, la densitate mare. Precum s-a văzut, industrii întregi au fost închise. În cazul danez, unde la mijloc se află cei mai mari producători de blănuri de nurcă, pericolul a fost îndeajuns de mare încât, până la stingerea convingătoare a focarului, Iutlanda de Nord a fost imediat izolată internațional, iar autoritățile civile și științifice daneze au provocat deja supărare pentru faptul că nu au făcut publice toate informațiile pe care le obțineau. 

    Smart Living: Oamenii au primit cu mult entuziasm vestea anunțată mai întâi de Pfizer și apoi de Moderna cu privire la eficiența foarte ridicată a vaccinurilor sale. Există vreun scenariu în care vaccinurile de acum să devină ineficiente în viitorul apropiat ca urmare a unei mutații a virusului? 

    Dr. Octavian Voiculescu: Structura virusului a fost determinată cu rezoluție atomică, spectaculos de rapid – încă din martie. Sunt cunoscute în detaliu dinamica moleculară a legării virusului de receptorii de pe suprafața celulelor, precum și mecanismul de pătrundere a conținutului viral în celulă. Se pot prevedea bioinformatic efectele mutațiilor și, dacă sunt motive de suspiciune, se pot examina cristalografic, așa cum s-a făcut în mai puțin de 2 luni pentru varianta originară.

    Deocamdată, există un consens (lucru rar în știință) că variantele cunoscute nu par să facă necesară schimbarea matrițelor folosite pentru vaccinuri, poate cu excepția mutației de la nurcă, mutație a cărei răspândire în populațiile umane a fost oprită la timp.

    Nu poate fi, însă, exclusă posibilitatea apariției unor astfel de mutații. Evident, ele sunt cu atât mai probabil să apară cu cât trece timpul și virusul circulă printre mai mulți oameni (sau în alte rezervoare animale cu care avem contact!). Tocmai și pentru a diminua probabilitatea apariției de noi mutații pentru care nu avem metode de combatere, trebuie să suprimăm cât mai bine circulația variantelor actuale – atât prin măsuri sociale, cât și prin vaccinurile potrivite pentru variantele existente.

    Smart Living: Ce se va întâmpla cu vaccinurile existente dacă ar apărea astfel de mutații pe viitor? Se poate schimba „matrița” acestor vaccinuri? Implică eforturi și costuri mari?

    Dr. Octavian Voiculescu: Schimbarea matriței este, probabil, cea mai mică dintre probleme. Ea se poate schimba fără niciun efort, prin tehnici de inginerie genetică standard, în cel mult o săptămâna – în rest, procesul de producție rămâne același. Este de presupus că vor exista eventuale adaptări ale secvenței matriței. Dar repetarea testelor clinice va fi mai complicată și va cere mai mult timp decât schimbarea matriței în sine: va trebui așteptat că voluntarii să se confrunte, specific, atât cu noile variante de virus, cât și cu cele vechi, și examinat genomic virusul în fiecare caz de infectare apărut. 

    Important, la acest moment, este să aflăm care vaccinuri și ce platforme sunt adaptate. Din perspectiva mutațiilor, cu cât durează mai mult lansarea vaccinurilor propuse și rata de vaccinare efectivă va fi mai scăzută (din motive logistice sau fiindcă publicul este ezitant), cu atât crește probabilitatea apariției de mutații contra cărora nu ar mai fi eficace. 

    Smart Living: Cât ar dura întreg procesul de reformulare a unui vaccin anti-COVID-19 în această situație, cu repetarea testelor clinice?

    Dr. Octavian Voiculescu: Nu se poate spune dinainte. Agențiile de reglementare (Agenția Europeană pentru Medicamente- EMA, Agenția americană pentru Alimente și Medicamente- FDA, Agenția de Reglementare a Medicamentelor și Asistenței Medicale- MHRA, etc.) vor formula exigențele, după caz. Ele vor depinde de cât de substanțiale vor fi modificările și cât impact pot avea asupra răspunsului imunitar. Cum acesta e foarte greu de prezis, este probabil ca reglementatorii să ceară date empirice pentru certificarea noilor variante. Or, asta presupune noi studii extinse, a căror rapiditate depinde (ca și până acum) de găsirea de voluntari printre populațiile unde infectările sunt numeroase și ajung și la voluntari – care, evident, au un comportament prudent, tind să evite infectările. Nu se poate estima cât ar dura.

    Smart Living: Cu datele pe care le avem până acum, care credeți  că este probabilitatea că SARS-CoV-2 să rămână printre noi ca un virus sezonier? Cu SARS-CoV, cea mai apropiată „rudă” a noului coronavirus, nu s-a întâmplat acest lucru, deși au același material genetic în proporție de circa 80%. Este posibil ca și noul coronavirus să dezvolte o mutație care să-i încetinească răspândirea?

    Dr. Octavian Voiculescu: Deocamdată, nu este prea probabil să eradicăm virusul – cel puțin nu în următorii ani. Există un singur virus eradicat de omenire, cel al variolei. În cazul lui, cei infectați nu erau contagioși în perioada presimptomatică, iar simptomele erau imediat vizibile și specifice, nu necesitau metode complicate și costisitoare pentru un diagnostic diferențial. Așadar, și cazurile puteau fi izolate mult mai ușor și nu existau contagioși neizolați – nu în măsură să afecteze cursul unei epidemii. În plus, exista un vaccin foarte eficient, produs în cantități îndestulătoare, într-o perioadă în care omenirea era într-o dispoziție mai… cooperantă. Toate sunt caracteristici pe care nu le avem, din nefericire, în cazul coronavirusului și care conspiră, împreună, la faptul că este greu de eradicat în viitorul previzibil.

    Poate fi suprimată răspândirea sa, prin măsuri sociale (cu enormele costuri umane și economice pe care le știm deja) și vaccinare. Dar vaccinurile abia apar și nu vor fi disponibile pentru întreaga populație în viitorul an – și nu vor fi distribuite pentru o supresie uniformă. Or, este un virus care circulă cu ușurință „pe sub radar”. Mai devreme sau mai târziu, el va reveni și în țările mai bine imunizate, din focarele mari din alte părți ale globului.

    Smart Living: Cât de repede vom opri răspândirea virusului prin vaccinare?

    Dr. Octavian Voiculescu: La acest moment, nu știm încă dacă vaccinurile previn infecțiile sau doar simptomele mai grave ale bolii, cum sunt tolerate pe categorii demografice, dar știm deja că producția din fiecare este mică și nu poate acoperi întreaga populație globală într-un timp scurt. În scenariul cel mai bun imaginabil cu aceste date, vaccinurile se pot completa fericit – unele să acopere o categorie de vârstă, ocupațională sau etnică, altele pe altele – și vor fi distribuite rezonabil și echitabil, după necesitățile epidemiologice, și nu după forța financiară și politică a țărilor. 

    Chiar și în acest scenariu optimist (și mai puțin probabil), cu producția prevăzută din vaccinurile propuse, nu e de așteptat să dispară virusul în următorul an, ci doar încetinită răspândirea. În plus, publicul pare să fie ezitant, sunt segmente întregi care nu s-ar vaccina sau nu destul de rapid, ceea ce, desigur, nu ar face decât să slăbească măsurile de supresie a infectărilor și să dea mai multe șanse virusului să circule și să evolueze. În ce direcție și în ce mod, nu putem ști. Cel puțin pe termen scurt, în următorii ani, e mai probabil să trebuiască să acomodăm realitatea virusului. 

    Dr. Octavian Voiculescu: scurtă biografie

    • Este la origine biochimist și biofizician;
    • Este doctorand al Ecole Normale Superieure Paris;
    • Între 2001 și 2009, a fost cercetător asociat la University College London;
    • Din 2009, este cercetător la Cambridge University, unde a înființat propriul laborator. 
    SPUNE-ȚI POVESTEA »
    Căutare
    Urmărește-ne și pe Facebook