Rezultatele provin din studiul INTerpath-001, desfășurat în 157 de centre medicale din întreaga lume și coordonat de Georgina Long, profesoară la University of Sydney și directoare medicală a Melanoma Institute Australia. Datele au fost prezentate pe 24 octombrie, la congresul Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO), organizat la Madrid, și au fost analizate inclusiv de publicația științifică Nature.
Vaccinul, denumit intismeran autogene, este dezvoltat de companiile Merck și Moderna, care au finanțat cercetarea. Este primul tratament personalizat bazat pe neoantigene tumorale care obține rezultate pozitive într-un studiu de fază 3, ultima etapă majoră de testare clinică înaintea solicitării unei autorizații de comercializare.
Citește șiRezultat neașteptat în cancerul pancreatic: majoritatea pacienților tratați cu un vaccin ARN mesager trăiesc la 6 aniCum poate fi creat un vaccin diferit pentru fiecare pacient
Spre deosebire de vaccinurile obișnuite, administrate pentru prevenirea unor boli, intismeran este destinat persoanelor care au fost deja diagnosticate cu melanom și au trecut printr-o intervenție chirurgicală. Scopul tratamentului este să ajute sistemul imunitar să recunoască și să elimine eventualele celule canceroase rămase în organism, chiar dacă tumora a fost îndepărtată complet.
Pentru fabricarea vaccinului, cercetătorii compară ADN-ul extras din tumora pacientului cu cel dintr-o probă de sânge, astfel încât să identifice mutațiile genetice specifice cancerului. Un algoritm selectează apoi până la 34 de neoantigene, proteine anormale care pot fi recunoscute de sistemul imunitar, iar informațiile necesare producerii lor sunt introduse într-o moleculă de ARN mesager.
După administrare, vaccinul determină organismul să producă temporar fragmentele proteice selectate, pentru ca limfocitele T să învețe să le recunoască și să atace celulele tumorale care le prezintă. Tratamentul este asociat cu pembrolizumab, comercializat sub numele Keytruda, un medicament imunoterapic care blochează proteina PD-1 și împiedică inhibarea activității limfocitelor.
Dr. Cătălin Manole, șef de lucrări și medic primar dermatolog în cadrul rețelei Regina Maria, a explicat pe larg mecanismul vaccinului și dificultățile legate de fabricarea lui într-un interviu pentru SmartLiving.ro.
Riscul de recidivă sau deces, cu 42% mai mic
Cercetarea a inclus 1.137 de pacienți cu melanom în stadiile IIB-IV, în cazul cărora leziunile tumorale cunoscute fuseseră îndepărtate chirurgical. Chiar și după operație, persoanele aflate în aceste stadii au un risc crescut de recidivă, deoarece în organism pot rămâne celule canceroase microscopice, nedetectabile prin investigațiile obișnuite.
Dintre participanți, 757 au primit vaccinul personalizat, în nouă doze administrate la intervale de trei săptămâni, timp de cel mult nouă doze, iar ceilalți 380 au primit un placebo. Toți pacienții au urmat și tratament cu pembrolizumab timp de aproximativ un an, fără ca ei sau medicii să știe în ce grup au fost repartizați.
După aproximativ doi ani de monitorizare, riscul ca melanomul să reapară sau ca pacientul să moară a fost cu 42% mai scăzut în grupul vaccinat. La doi ani de la începerea tratamentului, 82,2% dintre cei care primiseră vaccinul împreună cu imunoterapia erau în viață și fără recidivă, față de 70% dintre pacienții tratați doar cu pembrolizumab, potrivit datelor prezentate de Moderna.
Rezultate favorabile au fost înregistrate și în privința metastazelor la distanță. După doi ani, 88,5% dintre participanții vaccinați erau în viață și fără ca melanomul să se fi răspândit în alte organe, comparativ cu 80,2% dintre cei care primiseră numai imunoterapie. Spre deosebire de primul indicator, aici au fost luate în calcul doar metastazele la distanță și decesele, nu și recidivele locale sau regionale.
Beneficiile au fost observate atât la pacienții cu stadii mai puțin avansate ale melanomului, cât și la cei cu forme mai extinse, deși rezultatele unor subgrupuri mai mici necesită interpretare prudentă.
Beneficiile vaccinului au devenit mai evidente după șase luni
În primele șase luni de la repartizarea pacienților în studiu, nu a fost observată o diferență clară între cele două grupuri în privința riscului de recidivă sau deces. Avantajul tratamentului combinat a devenit mai evident ulterior.
O analiză suplimentară a arătat că, după primele șase luni, riscul de recidivă sau deces a fost cu 58% mai scăzut în grupul care primise vaccinul.
Georgina Long a explicat că intervalul poate avea legătură cu modul în care funcționează tratamentul. Pembrolizumabul a fost administrat încă de la începutul studiului, în timp ce vaccinul a putut fi injectat numai după finalizarea procesului de fabricație, aproximativ două luni mai târziu. Organismul are apoi nevoie de timp pentru a dezvolta răspunsul imun împotriva neoantigenelor selectate.
Crearea vaccinului durează aproximativ șase săptămâni de la prelevarea probelor și presupune analiza genetică a tumorii, alegerea neoantigenelor, producerea moleculei de ARNm și verificări de calitate înaintea administrării. Întârzierea apariției beneficiului este așadar compatibilă cu mecanismul tratamentului.
Citește șiINTERVIU Imunoterapia sau cum folosesc medicii sistemul imun ca armă împotriva cancerului. Unde se face tratamentul în RomâniaFebra și durerea la locul injectării, cele mai frecvente reacții adverse
Vaccinul a provocat mai frecvent febră, durere la locul injectării și oboseală, însă majoritatea reacțiilor au fost ușoare sau moderate și au dispărut într-un interval scurt.
Febra a fost raportată de 52,2% dintre pacienții vaccinați, comparativ cu 8,2% în grupul de control, iar durerea la locul injectării a apărut la 51%, față de 9,5%. Oboseala a fost întâlnită la 38,5% dintre participanții care au primit vaccinul și la 29,7% dintre cei tratați doar cu imunoterapie.
Potrivit University of Sydney, reacțiile asociate vaccinului au inclus și frisoane, dureri de cap sau manifestări locale trecătoare, fără să fie identificate probleme noi de siguranță.
Reacțiile adverse severe considerate asociate tratamentului (gradele 3–5) au fost înregistrate la 14,2% dintre pacienții care au primit ambele terapii și la 13,4% dintre cei tratați numai cu pembrolizumab. Din cauza acestora, 6,5% dintre participanții din primul grup și 5,3% din al doilea au întrerupt ambele tratamente.
Poate vaccinul să prelungească și viața pacienților?
În ciuda reducerii recidivelor și a metastazelor, studiul nu a demonstrat deocamdată că persoanele vaccinate trăiesc mai mult decât cele care primesc numai pembrolizumab. Analiza intermediară a supraviețuirii generale a indicat o diferență favorabilă terapiei combinate, dar aceasta nu a fost semnificativă statistic.
Participanții au fost urmăriți pentru o perioadă mediană de 24,6 luni, iar cercetătorii vor continua monitorizarea pentru a afla dacă beneficiile se mențin și dacă diferențele dintre grupuri se reflectă ulterior și în durata vieții.
„În acest stadiu, beneficiul demonstrat este în primul rând că acest vaccin reduce riscul de recidivă și de metastazare la distanță, dar nu arată încă o creștere certă, statistic confirmată, a supraviețuirii globale”, a precizat dr. Manole.
Pentru persoanele operate de melanom, perioada fără recidivă are însă și consecințe practice, deoarece reapariția cancerului poate impune investigații suplimentare, alte intervenții chirurgicale sau tratamente pentru boală avansată.
Citește șiINTERVIU „Cancerul de piele la debut poate îmbrăca aspecte variate, nespecifice. Alunițele nu sunt singurele semne.“ Ghid complet de simptome și tratament„Efectiv, pentru pacient, un interval mai lung fără recidivă nu este un câștig pur statistic. Înseamnă mai mult timp fără tratamente pentru boală avansată, fără investigații și intervenții declanșate de recidivă, precum și cu o probabilitate mai mică de a ajunge la metastaze la distanță.”
Dr. Cătălin Manole, șef de lucrări și medic primar dermatolog
Când ar putea fi aprobat vaccinul
Intismeran nu este autorizat deocamdată în nicio țară, însă Merck și Moderna pregătesc documentația necesară pentru evaluarea de către autoritățile de reglementare. Directorul general al Moderna, Stéphane Bancel, a declarat că societatea urmărește obținerea aprobării în Statele Unite în 2027, însă termenul depinde de evaluarea autorităților de reglementare.
În 2023, vaccinul a primit statutul de terapie inovatoare din partea Agenției americane pentru Alimente și Medicamente (FDA) și a fost inclus în programul PRIME al Agenției Europene a Medicamentului (EMA), destinat tratamentelor promițătoare aflate în dezvoltare.
O eventuală aprobare nu ar însemna însă disponibilitate imediată pentru pacienții din România. Ar urma evaluarea europeană, procedurile naționale pentru stabilirea accesului și finanțării, precum și organizarea unui circuit medical capabil să gestioneze recoltarea probelor, fabricarea vaccinului și administrarea lui.
Indicația inițială ar urma să vizeze pacienții cu melanom operat complet și risc crescut de recidivă, în asociere cu pembrolizumab, deoarece pentru această categorie există rezultatele studiului de fază 3.
Aceeași tehnologie este investigată și în alte forme de cancer, inclusiv în trei studii de fază 3 pentru cancerul pulmonar fără celule mici, precum și în cercetări dedicate tumorilor renale și de vezică urinară.
Ce opțiuni au acum pacienții cu melanom
Până la o eventuală autorizare, vaccinul personalizat poate fi administrat numai în cadrul studiilor clinice, persoanelor care îndeplinesc condițiile de participare.
Pentru pacienții operați de melanom cu risc crescut de recidivă, tratamentul disponibil în prezent poate include pembrolizumab sau nivolumab, iar în anumite situații, pentru tumorile cu mutația BRAF V600, terapie țintită cu dabrafenib și trametinib. Alegerea depinde de stadiul bolii, profilul molecular al tumorii, riscul individual și eventualele contraindicații.
Controalele dermatologice și oncologice sunt necesare inclusiv după îndepărtarea completă a melanomului. În funcție de stadiul bolii, medicii pot recomanda examinarea periodică a pielii și ganglionilor, precum și investigații imagistice pentru depistarea unei eventuale recidive.
De asemenea, vaccinul nu previne apariția melanomului la persoanele sănătoase și nu înlocuiește protecția solară sau evaluarea dermatologică a alunițelor care își schimbă forma, culoarea ori dimensiunea.
Limitele studiului
Rezultatele INTerpath-001 au fost prezentate la congresul ESMO, iar publicarea lor în New England Journal of Medicine a fost anunțată de cercetători. Până la evaluarea completă a datelor, rămân câteva întrebări importante, în special durata beneficiului și efectul asupra supraviețuirii generale.
Studiul a fost finanțat de companiile care dezvoltă vaccinul, iar urmărirea pacienților, de aproximativ doi ani, nu este suficientă pentru concluzii definitive privind evoluția pe termen lung.
În plus, participanții aveau melanom complet operat, cu risc crescut de recidivă, și nu primiseră anterior tratament medicamentos pentru boală. Rezultatele nu pot fi extinse automat la melanomul incipient, cu risc foarte mic, la formele metastatice active sau la alte tipuri de cancer.
Rămân de stabilit și costurile unui tratament care presupune fabricarea unui vaccin diferit pentru fiecare pacient, precum și posibilitatea de a organiza producția și distribuția la scară largă.
