Terapiile genetice personalizate nu mai sunt doar în stadiul de experimente de laborator FOTO: Shutterstock
Pentru prima dată, medicii au conceput și administrat un tratament genetic adaptat exact la o mutație unică, cea a unui bebeluș de doar câteva săptămâni, diagnosticat cu o boală rară care îi punea viața în pericol. Terapia a fost gândită special pentru el, ca să corecteze direct în ADN cauza bolii.
KJ Muldoon s-a născut aparent sănătos, în august 2024, la Spitalul Universității din Pennsylvania, SUA. Totuși, după doar două zile, un medic a observat că bebelușul devenise neobișnuit de letargic, refuza să mănânce și avea dificultăți în menținerea temperaturii corporale. Doctorul a verificat nivelul de amoniac din sânge – un marker pentru unele boli metabolice – și a descoperit că era extrem de ridicat.
„Unul dintre doctori a venit la noi și ne-a spus: «Credem că știm care este problema. Fiul vostru este foarte bolnav»”, a declarat Kyle Muldoon, tatăl lui KJ.
Micuțul a fost transferat de urgență la Spitalul de Copii din Philadelphia (CHOP), unde o echipă de experți din cadrul Programului de Boli Metabolice și ai Diviziei de Genetică Umană l-au diagnosticat cu o tulburare rară a ciclului ureei.
Tulburările ciclului ureei sunt afecțiuni genetice cauzate de deficiențe ale unor enzime specifice, care duc la acumularea toxică de amoniac în organism. Medicii au descoperit că KJ suferea de deficiență de carbamoil-fosfat sintetază 1 (CPS1), cauzată de o mutație în gena CPS1. Această afecțiune determină acumularea de amoniac toxic în corpul copilului de fiecare dată când consumă proteine și poate provoca leziuni cerebrale sau chiar poate duce la deces.
„Când am căutat pe Google deficiența CPS1, am văzut că existau două rezultate probabile – un transplant de ficat sau moartea. Am fost în stare de șoc”, a mărturisit Nicole Muldoon, mama lui KJ.
Dr. Rebecca Ahrens-Nicklas, profesor asistent de pediatrie și genetică la CHOP și Universitatea din Pennsylvania, a explicat că: „În fiecare zi care trecea exista un risc suplimentar ca el să sufere leziuni neurologice din cauza unui episod de creștere al nivelului de amoniac.”
Medicii i-au făcut imediat bebelușul dializă pentru a filtra amoniacul din sânge și a-l stabiliza. „Era mic, dar era încăpățânat. A fost un luptător de la început”, a subliniat Nicole.
La acel moment, singurul tratament salvator pentru deficiența CPS1 era un transplant de ficat, care se realizează rareori și este mai potrivit pentru copiii mai mari, mai dezvoltați și cu o stare de sănătate mai bună. Cu toate acestea, KJ a fost adăugat pe Lista Națională de Așteptare pentru Transplant, cu speranța că ar putea fi suficient de stabil pentru un transplant de ficat atunci când – sau dacă – ar fi disponibil un organ potrivit.
În timp ce familia, originară din Delaware, Pennsylvania, SUA, se confrunta inițial cu acceptarea diagnosticului fiului lor, a apărut o rază de speranță. Înainte ca KJ să se nască, o echipă de oameni de știință de la CHOP și Universitatea din Pennsylvania cerceta deja cum să folosească editarea genetică pentru a crea tratamente personalizate pentru boli precum deficiența CPS1.
Grupul era condus de dr. Rebecca Ahrens-Nicklas, director al Programului de Terapie Genică pentru Boli Metabolice Moștenite, de la CHOP, și dr. Kiran Musunuru, cardiolog, genetician și specialist în editare genetică la Universitatea din Pennsylvania.
„Am testat dezvoltarea unor terapii personalizate similare timp de aproximativ doi ani, cu ideea că într-o zi am putea fi în poziția în care să putem determina foarte rapid cum să folosim editarea genetică pentru a corecta gena defectă a unui pacient, responsabilă de boala sa”, a declarat dr. Kiran Musunuru.
În aceeași săptămână în care KJ a fost plasat pe lista de transplant, dr. Ahrens-Nicklas și dr. Musunuru au abordat familia despre posibilitatea participării la un studiu de cercetare privind editarea genică.
Ștergerea genelor problematice și înlocuirea lor cu unele normale
„Cea mai mare temere a mea în tot acest proces a fost să nu dau speranțe false unei familii. Dar am ajuns într-un punct în care ne-am gândit că ar putea exista o echipă clinică și o echipă de dezvoltare a medicamentelor care să poată crea un medicament pentru KJ”, a menționat dr. Ahrens-Nicklas.
Părinții lui KJ, care petreceau nenumărate ore la căpătâiul fiului lor – vorbindu-i, cântându-i, citindu-i și îmbrățișându-l – erau deschiși să discute despre tratamente alternative pentru KJ, chiar și despre cele pe care nu le înțelegeau pe deplin, orice i-ar putea oferi o șansă mai bună.
„Modul în care am înțeles editarea genetică a fost ca atunci când scrii o propoziție pe hârtie. Când greșești un cuvânt, te întorci și îl rescrii corect. Editarea genetică ar șterge genele care au suferit mutații din ADN-ul său și le-ar înlocui cu unele care ar funcționa corespunzător”, a explicat mama bebelușului.
După luni de cercetare și rezultate de succes în laborator, precum și sprijin semnificativ din partea Institutelor Naționale de Sănătate și a partenerilor din industrie, echipa de cercetători a dezvoltat o terapie specializată pentru tulburarea genetică specifică a lui KJ.
Mutația genetică a lui KJ a fost a șaptea pe care echipa a luat-o în considerare pentru o nouă terapie de editare genetică. Cu fiecare modificare genetică potențială pe care o luau în considerare pentru terapia de editare genetică, timpul necesar pentru a găsi o soluție personalizată se scurta.
Dr. Ahrens-Nicklas și dr. Musunuru au fost direcți și deschiși când au discutat cu părinții lui KJ. Terapia pe care echipa lor o dezvoltase era nouă și nu fusese folosită niciodată. Erau optimiști, dar nu existau garanții.
Kyle și Nicole au spus că au înțeles riscurile. „Copilul nostru era bolnav. Fie trebuia să facă un transplant de ficat, fie să îi dăm acest medicament care nu fusese administrat niciodată nimănui. A fost o alegere imposibilă, dar am simțit că acesta era cel mai bun scenariu posibil pentru o viață despre care, la un moment dat, nu știam dacă va putea să o aibă”, a spus Kyle.
Premieră medicală istorică
Pe 25 februarie 2025, KJ a devenit primul pacient care a primit vreodată un medicament personalizat de editare genetică sistemică, conform The New England Journal of Medicine.
Medicamentul a fost administrat prin perfuzie și a circulat în fluxul sanguin, călătorind spre ficat. KJ a primit cea mai mică doză posibilă de terapie pentru a permite corpului său să se adapteze și pentru a minimiza orice riscuri.
„CRISPR, un editor genetic, intră în nucleul celulei. În acest caz, l-am programat să meargă la locul variantei genetice care cauza boala lui KJ”, a explicat dr. Musunuru.
Dr. Ahrens-Nicklas a adăugat că medicamentul a fost conceput special pentru KJ și variantele genetice pe care le are. Este medicină personalizată.
Oamenii de știință au creat un tratament de editare genetică folosind o tehnică numită editare de bază care a fost țintit specific pentru genele lui KJ. Miliarde de editori genetici microscopici au fost introduși în ficatul bebelușului pentru a localiza și corecta mutația specifică.
„Pentru că repetasem de atâtea ori scenariul, ajunsesem să fim chiar buni la asta. Aveam o soluție pregătită la doar câteva săptămâni după naștere”, a menționat dr. Musunuru.
După ce FDA a fost de acord să facă o excepție de la cerințele standard de testare și să permită cercetătorilor să încerce tratamentul pentru KJ pe bază de urgență, medicii l-au oferit ca opțiune părinților.
„Prima dată când administrezi un medicament nou unui bebeluș este înfricoșător. Nimeni nu a mai făcut asta înainte. Nimeni nu a dezvoltat o terapie personalizată de editare genetică pentru un sugar. A fost o zi destul de stresantă, dar și entuziasmantă. Și a fost o zi destul de importantă”, a recunoscut dr. Ahrens-Nicklas.
La câteva zile după prima perfuzie au apărut primele semne de îmbunătățire. Celui mic i-a revenit culoarea în obraji. Putea tolera mai multe proteine în dietă fără să apară o creștere toxică a nivelului de amoniac. Iar medicii au putut reduce treptat medicația.
În lunile care au urmat, KJ a primit încă două perfuzii, de data aceasta cu o concentrație mai mare. Ambele au fost administrate în siguranță, iar el este în continuare atent monitorizat la Spitalul de Copii din Philadelphia. Până acum, nu au fost observate efecte secundare grave.
Prima doză, gândită să fie cât mai redusă pentru a limita orice risc, nu a avut un impact vizibil. Așa că medicii au decis să continue cu încă două administrări. De această dată, tratamentul a început să dea rezultate.
Cu fiecare perfuzie, KJ a devenit mai capabil să proceseze proteinele din alimentație, iar acest progres s-a reflectat rapid în dezvoltarea lui: a devenit mai activ, mai jucăuș, mai prezent în interacțiunile cu părinții și cu echipa medicală din jurul lui.
Terapia le-a permis medicilor și să reducă la jumătate medicația necesară pentru eliminarea amoniacului din corpul său.
„La începutul acestui an, am reușit să-l scoatem pentru prima dată afară și să-l așezăm pe iarbă. A fost un moment magic pentru noi toți”, a povestit Nicole.
Deși mai sunt multe lucruri de urmărit în evoluția lui KJ, medicii sunt optimiști. Primele semne sunt încurajatoare, însă va fi nevoie de timp și monitorizare atentă pentru a înțelege pe deplin cât de eficientă este această terapie pe termen lung.
Cercetătorii speră ca această abordare să le permită să dezvolte tratamente genetice mai rapid și la costuri mai mici, astfel încât ele să devină accesibile pentru un număr mai mare de pacienți cu boli rare.
