Cine are imunitatea mai puternică? Un studiu Stanford dezvăluie ce diferențiază bărbații de femei în fața infecțiilor

Femeile trăiesc, în medie, mai mult decât bărbații, fac forme mai ușoare de infecții și dezvoltă un răspuns imunologic mai puternic după vaccinare. Cercetătorii de la Stanford Medicine au identificat mecanismul biologic care stă la baza acestei diferențe ce oferă un avantaj în fața virusurilor și bacteriilor. Totuși, acesta e și motivul pentru care femeile au o predispoziție crescută la boli autoimune.

Datele epidemiologice arată constant că femeile depășesc speranța de viață a bărbaților în toate regiunile lumii, indiferent de sistemele medicale sau de nivelul de dezvoltare economică. Ele se recuperează mai rapid după infecții, răspund mai eficient la imunizări și prezintă un declin mai lent al funcției imunitare odată cu vârsta.

Medicina a ignorat mult timp această diferență, folosind corpul masculin ca standard de referință în cercetare. Studiile recente din imunologie și genetică au scos însă la iveală că unii hormoni precum estrogenul și structura dublă a cromozomului X influențează modul în care celulele imunitare recunosc agenții patogeni și declanșează răspunsul de apărare.

Cei doi cromozomi X

Femeile au doi cromozomi X în fiecare celulă, în timp ce bărbații au un singur cromozom X și unul Y. Cromozomul Y este mult mai mic și conține puține gene. Multe dintre funcțiile importante pentru organism sunt codificate de cromozomul X, care conține sute de gene implicate în dezvoltare, metabolism și funcționarea sistemului imunitar.

Problema apare atunci când ambii cromozomi X ar fi activi în același timp. Ar rezulta o producție dublă a unor proteine esențiale, un dezechilibru incompatibil cu viața. Organismul rezolvă acest risc foarte devreme în dezvoltare, printr-un mecanism numit „inactivarea cromozomului X”. În fiecare celulă feminină, unul dintre cei doi cromozomi X este oprit, iar această decizie se păstrează apoi în toate celulele fiice.

Procesul este controlat de o moleculă numită Xist, un tip de ARN care se atașează de cromozomul X ce urmează să fie inactivat. Odată acoperit de Xist, acel cromozom devine aproape complet tăcut din punct de vedere genetic. Celălalt rămâne funcțional și produce cantitatea normală de proteine necesare organismului.

Un lucru mai puțin cunoscut este că unele gene de pe cromozomul X scapă acestui proces de inactivare. La femei, aceste gene pot rămâne active pe ambii cromozomi, rezultând un nivel mai ridicat de activitate genetică în anumite componente ale sistemului imunitar. Acesta este unul dintre motivele pentru care imunitatea feminină tinde să fie mai rapidă și mai eficientă, dar și de ce femeile au un risc mai mare de boli autoimune – sistemul imunitar atacă propriul organism.

Legătura cu bolile autoimune

Howard Chang, profesor de dermatologie și genetică moleculară la Stanford Medicine, a pornit de la o observație simplă din practica zilnică. Majoritatea pacienților pe care îi vedea cu lupus și sclerodermie erau femei.

Datele la nivel de populație confirmă acest dezechilibru. Între 24 și 50 de milioane de americani trăiesc cu o boală autoimună, adică afecțiuni în care sistemul imunitar începe să atace propriile țesuturi. Aproape 80% dintre acești pacienți sunt femei. În cazul lupusului, raportul ajunge la nouă femei pentru fiecare bărbat, iar în cel al sindromulului Sjögren la aproape 19 femei pentru un bărbat.

Echipa lui Chang a publicat în revista Cell, un studiu care leagă acest dezechilibru de mecanismul prin care femeile își „opresc” unul dintre cromozomii X, și anume de rolul moleculei Xist de a inactiva un cromozom X. În anii anteriori, cercetătorii descoperiseră că Xist nu acționează singură, ci se leagă de zeci de proteine, formând structuri complexe în interiorul nucleului celular.

Aceste structuri formate din ARN, proteine și ADN ar putea fi confundate de sistemul imunitar cu elemente străine. În loc să le ignore, organismul începe să producă anticorpi împotriva propriilor componente. Apare astfel un mecanism de autoatac, în care celulele de apărare ajung să lovească țesuturi sănătoase.

Cu alte cuvinte, mecanismul care oferă femeilor un avantaj imunologic în fața infecțiilor ar putea fi și motivul pentru care sistemul lor imunitar exagerează uneori și se întoarce împotriva propriului corp.

O boală care nu se vede. Viața cu lupus sistemic

De ce sunt femeile mai predispuse la boli autoimune

Ca să verifice dacă ipoteza era corectă, cercetătorii au introdus molecula Xist în șoareci masculi. Au lucrat cu două tipuri de animale. Unul era predispus genetic la boli asemănătoare lupusului, în special la femele. Celălalt era rezistent la astfel de afecțiuni.

Gena introdusă a fost modificată astfel încât să poată fi activată sau dezactivată artificial și să nu mai oprească funcționarea genelor de pe cromozomul pe care fusese inserată. Simplul fapt că șoarecii aveau gena nu a produs modificări. Diferențele au apărut abia când cercetătorii au activat Xist. În acel moment, în celulele masculilor au apărut aceleași structuri complexe de ARN și proteine care există în mod natural în celulele feminine.

Următorul pas a fost expunerea șoarecilor predispuși la un factor iritant care provoacă leziuni tisulare și declanșează simptome similare lupusului. Masculii la care Xist fusese activată au dezvoltat răspunsuri autoimune aproape la fel de frecvent ca femelele și mult mai des decât masculii fără această modificare genetică.

Concluzia a fost că Xist nu declanșează singur boala. Este nevoie și de un al doilea element, cum ar fi un stres tisular sau o agresiune asupra organismului. La tulpina rezistentă, activarea Xist nu a dus la apariția bolii, la fel cum nici femelele acestei linii nu dezvoltă în mod obișnuit afecțiuni autoimune.

„Această limitare este, de fapt, o formă de protecție. Dacă nu ar exista astfel de mecanisme de control, mult mai multe femei ar dezvolta boli autoimune”, a subliniat dr. Howard Chang.

Analize medicale personalizate pentru bolile autoimune

Bolile autoimune pornesc de la apariția autoanticorpilor, adică anticorpi care atacă propriile țesuturi ale organismului. Analiza probelor de sânge de la aproximativ 100 de pacienți cu diferite boli autoimune a arătat constant că mulți dintre ei aveau anticorpi îndreptați împotriva complexelor formate în jurul moleculei Xist. Unele tipuri de anticorpi apăreau aproape exclusiv în anumite boli, altele erau comune mai multor afecțiuni.

„Fiecare celulă din corpul unei femei produce Xist. Timp de decenii, însă, am folosit ca model de laborator linii celulare masculine. Aceste celule nu produc Xist și nu formează aceste complexe. Prin urmare, o categorie întreagă de anticorpi specifici femeilor pur și simplu nu apărea în testele noastre”, a adăugat dr. Chang.

Consecința este gravă din punct de vedere clinic. Testele standard de screening pentru bolile autoimune au fost construite pornind de la celule masculine. Ele nu detectează anticorpii îndreptați împotriva structurilor legate de Xist. Asta înseamnă că o parte din mecanismele prin care bolile autoimune debutează la femei rămân invizibile.

Adaptarea acestor teste ar putea duce la un diagnostic mai precoce. Dacă anticorpii anti-Xist ar fi incluși în panelurile de analiză, medicii ar putea identifica riscul de boală autoimună mult mai devreme, uneori chiar înainte de apariția simptomelor.

• Citește și: „Bătrânul” Polidin și noul Orostim. Ce efecte are suplimentul pentru imunitate de la Institutul Cantacuzino

Femeile au totuși un avantaj imunitar

Deși molecula Xist este asociată cu un risc crescut de boli autoimune, cei doi cromozomi X aduc și avantaje biologice. Cromozomul X găzduiește numeroase gene implicate în răspunsul imun, iar o parte dintre ele rămân active pe ambii cromozomi, chiar și după procesul de inactivare parțială. Rezultatul este o rezervă genetică suplimentară pentru funcțiile importante ale imunității.

Femeile au, practic, o copie de rezervă pentru multe gene imunitare. Dacă apare o mutație pe un cromozom X, celălalt compensează. Bărbații, pentru că au un singur cromozom X, nu au această protecție. Hormonii sexuali, în special estrogenul, influențează și ei funcția celulelor imunitare. Celulele imunitare feminine detectează mai rapid amenințările și produc răspunsuri mai puternice.

Aceste diferențe biologice încep să fie luate în serios în practica medicală. Unele terapii oncologice sunt deja ajustate în funcție de sex, iar cercetătorii analizează dacă strategiile de vaccinare ar trebui personalizate diferit pentru femei și bărbați, în funcție de modul în care reacționează sistemul lor imunitar.

Studiul, finanțat de National Institutes of Health, Scleroderma Research Foundation și Howard Hughes Medical Institute, a inclus cercetători de la Johns Hopkins University School of Medicine, KTH Royal Institute of Technology din Stockholm și Swiss Federal Institute of Technology din Zurich.