Anticorpii primiți de Trump se folosesc și în România. Ce șanse sunt să fie soluția anti-COVID-19?

Tratamentul experimental cu anticorpi monoclonali a ajuns și în România, la Institutul „Matei Balș” din Capitală. Sunt puțini bolnavi cu COVID-19 care primesc la noi acest tratament experimental privit cu multă speranță. Ar putea să fie anticorpii monoclonali o alternativă mai bună și mai rapidă la vaccin? Care sunt atuurile, dar și punctele slabe ale acestei terapii mult discutate în ultima perioadă aflați din acest articol.

Institutul Național de Boli Infecțioase „Matei Balș” din Capitală este singurul spital din Europa în care bolnavi cu COVID-19 primesc cocktailul de anticorpi monoclonali devenit celebru după ce a fost administrat președintelui american Donald Trump. Tratamentul se numește REGN-COV2, este produs de compania americană Regeneron Pharmaceuticals, iar numărul românilor tratați cu el este foarte mic, ne-a spus dr. Adrian Marinescu, medic primar boli infecțioase la „Matei Balș”. 

„Studiul clinic în care am fost înscriși este în derulare acum și se va încheia foarte curând. Concluziile cu privire la eficiență sunt deocamdată confidențiale, dar vor fi adunate la nivel multicentric și apoi comunicate. La noi sunt puțini pacienți care primesc anticorpii, în raport cu ceea ce este în SUA și în alte țări, unde studiul a început mai devreme și au putut fi înrolați mai mulți pacienți”, spune dr. Marinescu.

Cum funcționează tratamentele cu anticorpi monoclonali

Tratamentele cu anticorpi monoclonali au apărut în anii 1970 și sunt deja folosite în mai multe forme de cancer, în boli autoimune, pulmonare sau intestinale. „Mecanismul de acțiune al anticorpilor monoclonali este același: identifică și distrug anumite structuri din corp”, explică prof. dr. Ion Fulga, profesor de farmacologie și farmacoterapie la Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, din București. 

La contactul cu o structură străină sau anormală din corp, sistemul imunitar (mai exact, limfocitele B din măduva osoasă) produce anticorpi capabili să recunoască anumite proteine ale „intrusului”, numite antigene. Anticorpii naturali se fixează pe antigene și semnalează „intrusul” din corp. Odată „marcate” antigenele, ele devin ținte pentru alte celule imunitare, care le distrug. 

După neutralizarea unei substanțe străine, anticorpii continuă să circule în sânge, oferind protecție în cazul unei expuneri viitoare la același antigen. Durata lor de viață diferă de la un tip la altul. 

Organismul poate produce milioane de tipuri de anticorpi, fiecare cu o țintă anume. Cei mai eficienți în lupta cu o structură anume pot fi selectați și clonați în laborator, în cantitate foarte mare. Apoi, sunt administrați bolnavilor în ideea de a le îmbunătăți răspunsul imunitar. Anticorpii pot fi prelevați de la oameni și apoi clonați sau produși de animale (șoareci, de obicei) în laborator, prin inginerie genetică. 

Sunt eficienți în tratamentul cancerului 

Anticorpii monoclonali s-au dovedit una dintre cele mai eficiente soluții terapeutice în cancer. În funcție de tipul de cancer, se folosesc anumite categorii de anticorpi monoclonali, cu mecanisme de acțiune diferite. Uneori, sistemul imunitar nu recunoaște celulele canceroase ca fiind dăunătoare. Anticorpii creați în laborator le „marchează”, iar celulelor imunitare le este mai ușor să le găsească și să le distrugă. 

Anticorpii monoclonali fac parte din categoria terapiilor/medicamentelor biologice. Sunt incluse în această categorie toate tratamentele în care substanța activă este produsă sau extrasă dintr-o sursă biologică. Medicamentele pe bază de hormoni și de acizi nucleici sunt și ele terapii biologice.

Un alt mecanism de acțiune al anticorpilor monoclonali în cancer este de a preveni creșterea rapidă a celulelor canceroase prin blocarea unor receptori care le transmit un semnal de creștere. La anticorpii monoclonali se pot atașa substanțe chimioterapice care distrug țintit celulele canceroase – anticorpii se fixează pe aceste celule și medicamentele acționează doar asupra lor. Printr-un mecanism similar, fac posibilă iradierea țintită a celulelor canceroase (radioimunoterapie).

Mai multe despre anticorpii monoclonali utilizați în cancer găsiți în acest material video publicat de revista Nature:

Ce alte utilități au anticorpii monoclonali

• Sunt folosiți în testele de sarcină. Banda testelor de urină care se fac la domiciliu conține anticorpi monoclonali țintiți pentru hormonul beta-hCG – hormonul sarcinii. Dacă femeia este însărcinată, hormonul intră în contact cu anticorpii monoclonali și banda de test își schimbă culoarea. 
• Sunt utili în diagnosticul unor boli. În cancer, anticorpii monoclonali pot transporta markeri speciali cu care pot fi identificate celulele maligne din corp. 
• Pot depista și distruge cheaguri de sânge. În septembrie 2020, o echipă de cercetători australieni a anunțat că au creat un tratament bazat pe anticorpi monoclonali care țintește și distruge cheagurile de sânge periculoase. Avantajul față de anticoagulantele și antiagregantele plachetare utilizate în prezent ca tratament este că anticorpii țintesc doar cheagurile care creează complicații, fără să stopeze procesele de coagulare din întregul corp și fără să genereze complicații precum hemoragiile. Acești anticorpi sunt încă în faza de testare. 
• Previn respingerea organelor după un transplant. Una dintre primele utilizări ale anticorpilor monoclonali a fost la pacienți care au trecut printr-un transplant de organe. Primul tratament de acest fel a fost aprobat în 1985, în SUA. 

Anticorpii monoclonali ca terapie antivirală

Folosirea anticorpilor sub diverse forme pentru a trata o boală infecțioasă are o istorie veche. Diverse terapii derivate din plasmă cu anticorpi au fost testate pentru mai multe boli infecțioase în ultimul secol, dar anticorpi monoclonali țințiți pe anumiți agenți patogeni au apărut recent. Doar câteva tratamente au fost aprobate până acum: unul împotriva virusului sincțial respirator (pentru nou-născuți), doi pentru prevenirea și tratarea antraxului și încă unul împotriva bacteriei Clostridioides difficile (care provoacă infecții digestive). O terapie cu anticorpi monoclonali pentru bolnavii cu HIV care nu răspund la tratamentele standard este în stadiu experimental. 

Epidemia de Ebola din Africa de Vest, dintre 2014 și 2016, a fost momentul în care cercetătorii au realizat că anticorpii monoclonali pot fi foarte utili într-o criză medicală. Atunci au creat Inzameb, un cocktail de trei anticorpi care s-a dovedit eficient în studii și a fost aprobat ca tratament pentru Ebola. Performanța aparține aceleiași companii farmaceutice Regeneron.

Ce șanse au în tratarea infecției COVID-19

Ar putea fi anticorpii monoclonali cea mai mare șansă a noastră în fața pandemiei de coronavirus? Este o provocare să demonstrezi beneficiile anticorpilor monoclonali în studii clinice. Ei se administrează în stadiile inițiale ale infecției, dar majoritatea oamenilor se vindecă de COVID-19 și fără tratament. Este o provocare să demonstrezi beneficiile unui medicament și pentru bolnavii cu forme severe de COVID-19 la care inflamația și problemele de coagulare pot fi mai importante decât replicarea virusului. 

Experți precum Anthony Fauci, epidemiologul care conduce lupta anti-COVID-19 din SUA, își pun speranțe în acest tratament. „Sunt mulți anticorpi aflați încă în studii clinice și nu sunt disponibili pentru administrarea de rutină, dar informațiile acumulate recent arată că sunt foarte promițători în prevenirea și tratarea COVID-19”, spunea Fauci pentru MedPage Today. 

În COVID-19, anticorpii monoclonali funcționează la fel ca anticorpii naturali care luptă împotriva virusului SARS-CoV-2. Ei atacă mecanismul principal de infecție al virusului: proteina S (Spike). În lipsa acestor proteine, virusul nu mai poate intra în celulele umane. 

Sunt 78 de tratamente cu anticorpi monoclonali în diferite faze de testare în acest moment, dar cele de la Regeneron și de la Eli Lilly sunt în stadiul cel mai avansat și au oferit publicului cele mai multe informații din studiile clinice derulate. Alte companii farmaceutice importante care s-au implicat în dezvoltarea de anticorpi monoclonali sunt AstraZeneca şi Molecular Partners. 

Anticorpii de la Regeneron 

REGN-COV2, cocktailul de anticorpi de la Regeneron, conține doi anticorpi: unul produs în laborator și altul izolat de la pacienți vindecați de COVID-19. Tratamentul este în etapa 2 din 3 a studiilor clinice care-i urmăresc eficiența ca tratament, dar oficialii companiei s-au grăbit să anunțe rezultate promițătoare într-un comunicat de presă publicat pe 28 octombrie. Dacă sunt administrați în stadii ușoare și moderate de COVID-19, anticorpii de la Regeneron reduc încărcătura virală a bolnavilor și, implicit, durata și severitatea simptomelor. Datele nu au fost publicate deocamdată într-o revistă medicală și nici nu au fost revizuite de alți specialiști. 

Regeneron derulează în paralel un al doilea studiu clinic, prin care urmărește eficiența anticorpilor săi ca tratament preventiv pentru COVID-19. Acest studiu se află în etapa a 3-a de testare. 

Reprezentanții Regeneron au cerut Agenţiei americane pentru Alimente şi Medicamente (FDA) o autorizare pentru utilizarea de urgență a tratamentului lor. În luna iulie, Guvernul american a acordat companiei farmaceutice 450 de milioane de dolari pentru dozele administrate în studiile clinice, anunța Reuters. 

Anticorpii monoclonali de la Eli Lilly

Rivalii de la Eli Lilly au întrerupt un studiu cu anticorpi monoclonali pentru bolnavii spitalizați cu forme severe de COVID-19, după ce au observat că nu erau eficienți. Tratamentul conținea un singur anticorp clonat. Oficialii companiei au anunțat, în schimb, rezultate promițătoare pentru o altă terapie dezvoltată în paralel: un cocktail de alți doi anticorpi administrat bolnavilor cu forme ușoare și moderate ale infecției, la fel ca cel creat de Regeneron. Datele preliminare au fost publicate în New England Journal of Medicine tot pe 28 octombrie, odată cu informațiile date de Regeneron, și arată că terapia cu anticorpi denumită bamlanivimab (denumit în studiu LY-CoV555) reduce severitatea simptomelor și riscul de spitalizare. Pentru un „verdict” sigur, vor urma studii cu un număr mai mare de voluntari.

Compania farmaceutică a semnat un contract de 375 de milioane de dolari cu Guvernul american prin care se obligă să asigure 300.000 de doze din tratamentul său cu anticorpi dacă va primi autorizarea. Conform contractului, valoarea unei doze ar fi de 1.250 de dolari, dar tratamentul va fi distribuit gratuit populației americane. Și Eli Lilly a depus cererea de autorizare pentru utilizarea de urgență a terapiei în SUA. 

Cum sunt selectați anticorpii eficienți împotriva SARS-CoV-2

Cea mai grea parte a procesului este selectarea anticorpilor cu adevărat eficienți. Cercetătorii companiei farmaceutice Eli Lilly, care colaborează cu cei de la AbCellera Biologics pentru un tratament cu anticorpi monoclonali, au descoperit 500 de anticorpi care acționează împotriva proteinei S. În primă fază, au selectat 24 dintre toți acești potențiali candidați și au inclus, în cele din urmă, doar doi anticorpi pentru tratamentul lor. Criteriile de selecție au fost capacitatea anticorpilor de a-și păstra structura când sunt produși în masă și cea de a rămâne atașați de proteina S o perioadă mai lungă. 

O întrebare firească ar fi de ce nu sunt incluși cât mai mulți anticorpi în aceste terapii antivirale. Un argument este costul de producție foarte ridicat pe care l-ar implica clonarea mai multor anticorpi. Un alt motiv este că zona pe care s-ar putea atașa anticorpii împotriva proteinei S, numită RBD (domeniul de legare la receptor din proteina S), este atât de mică, încât un al treilea anticorp ar fi inutil. Ea nu poate „găzdui” mai mult de doi anticorpi, explica pentru revista Science Christos Kyratsous, vicepreședintele diviziei de cercetare a Regeneron. 

Cum și când se administrează anticorpii monoclonali în COVID-19

Bolnavii de la Institutul „Matei Balș” care acceptă să participe ca voluntari în studiul Regeneron primesc o singură doză de REGN-COV2, așa cum i s-a administrat și președintelui Trump. Tratamentul experimental se administrează prin perfuzie și este indicat pentru orice formă de boală, mai puțin pentru cele critice. 

„La fel ca remdesivirul și ca majoritatea medicamentelor testate acum pentru COVID-19, anticorpii monoclonali ar trebui administrați la un interval scurt de la debutul bolii ca să aibă, într-adevăr, un efect. Pentru aceasta, ar însemna să existe o testare corect făcută, ca să-ți dai seama când are bolnavul diagnostic pozitiv. Altfel, degeaba te trezești să dai tratamentul mai târziu de la debutul simptomelor”, potrivit medicului Adrian Marinescu.

Ce atuuri au anticorpii monoclonali

Ar putea fi mai buni decât vaccinul anti-COVID-19

Chiar dacă vom avea vaccinuri eficiente împotriva noului coronavirus, anticorpii monoclonali ne-ar putea ajuta să ne construim mai repede imunitatea. Ei oferă protecție imediată, spre deosebire de vaccin, care are nevoie de cel puțin două săptămâni pentru a genera un răspuns imun, potrivit unui articol publicat în Jurnalul Asociației Medicale Americane (JAMA). Acesta s-ar dovedi un mare avantaj în cazul unor focare de COVID-19, când administrarea de anticorpi monoclonali în scop preventiv ar putea limita răspândirea infecției printre toți cei care au avut contacte cu persoane infectate. Tot preventiv, anticorpii ar putea fi utili și personalului medical sau altor categorii cu risc mare de îmbolnăvire. 

„Anticorpii monoclonali ar putea chiar să înlocuiască vaccinarea dacă ea nu va fi suficient de fezabilă”.

Dr. Adrian Marinescu, medic primar boli infecțioase la Institutul Național de Boli Infecțioase „Matei Balș” din București

Persoanele vârstnice și cele cu boli cronice ar putea să nu aibă un răspuns imun optim după vaccinare. În aceste cazuri, anticorpii ar putea să le ofere protecția împotriva infecției COVID-19. 

Se pot administra fără internare în spital

Ușurința în administrare face acest tratament mai bun decât cele de care dispunem în prezent. „Foarte interesant este că tratamentul poate fi administrat și pentru pacienții care sunt în ambulatoriu. Când vin la camera de gardă, li se face o doză și apoi pleacă acasă. Logica americanilor a fost tocmai aceasta: să fie un medicament care să poată fi administrat și în ambulatoriu, nu numai celor internați”, explică dr. Adrian Marinescu. 

Remdesivirul, dexametazona, Kaletra și toate antiviralele din protocolul de tratament al bolii COVID-19 se administrează doar bolnavilor internați în spital. 

Sunt mai ușor de tolerat decât plasma

Plasma convalescentă conține și ea anticorpi neutralizați, dar terapia cu anticorpi monoclonali are mai multe avantaje în fața ei: nevoia de donatori nu mai există, dozele de anticorpi pot fi mult mai mari decât cele din plasma de la donatori și sunt mai ușor de tolerat de organism.

„Atunci când se administrează plasmă, ea are o anume concentrație de anticorpi care nu poate fi crescută, pe când anticorpii monoclonali se administrează în doza care trebuie, mai mare sau mai mică. Studiile în curs vor stabili care este doza potrivită pentru a combate virusul”, potrivit prof. Dr. Ion Fulga. 

Cât despre toleranță, specialistul spune că, deși sunt produși în laborator, anticorpii monoclonali au structură umană în proporție de 90-99%. „Pe lângă anticorpi, plasma conține multe alte substanțe care pot fi recunoscute de organismul celui care o primește ca substanțe străine, ceea ce generează reacții adverse. Dacă se administrează numai anticorpii, vor fi mult mai bine tolerați și cu mult mai puține riscuri”, susține prof. dr. Ion Fulga. 

„Diferența dintre anticorpii monoclonali și plasma convalescentă este că plasma are multe altele în compoziție, ceea ce poate duce la reacții alergice și la alte reacții”. 

Dr. Anthony Fauci, medic imunolog și directorul Institutului pentru Alergii şi Boli Infecţioase al SUA

Au puține efecte adverse

Tratamentul cu anticorpi monoclonali este purificat, spre deosebire de plasma convalescentă, deci efectele adverse nu sunt comparabile. „Noi am început de curând studiul clinic și nu am avut mulți pacienți, dar deocamdată nu sunt efecte adverse notabile. Trebuie să se adune datele din toate centrele de testare pentru a vedea toate efectele adverse, dar cu siguranță că nu vor fi notabile. Este ușor de administrat și, mai ales, ușor de suportat”, spune dr. Adrian Marinescu. 

De altfel, unul dintre avantajele anticorpilor monoclonali în fața altor tratamente noi este durata mai mică a testelor de siguranță. Pentru că au origine naturală și nu conțin substanțe chimice, testele clinice durează mai puțin. Nici Regeneron, nici Eli Lilly nu a raportat reacții severe serioase în rapoartele preliminare publicate până acum.

În general, anticorpii monoclonali au fost bine tolerați, susțin producătorii. Cu toate acestea, anticorpii aprobați deja în tratamentul altor boli au o listă lungă de efecte adverse. Cele mai frecvente sunt reacțiile alergice, febra, frisoanele, senzația de slăbiciune, voma, diareea, iritațiile cutanate, durerile de cap și hipotensiunea arterială. 

Ce puncte slabe au anticorpii monoclonali

Își pot pierde eficiența

Cel mai mare inconvenient al anticorpilor monoclonali este că virusul poate deveni imun la ei dacă suferă mutații. Acest risc este mai crescut în cazul terapiilor care conțin un singur anticorp, spre deosebire de combinațiile de anticorpi. Tocmai pentru a preîntâmpina acest risc, majoritatea companiilor farmaceutice au creat cocktailuri de anticorpi.

Ambii anticorpi selectați de cercetătorii de la Regeneron, de exemplu, se atașează de proteina S, dar în zone diferite. Dacă noul coronavirus va suferi o mutație, el își va schimba structura, dar sunt șanse ca unul dintre cei doi anticorpi să își păstreze eficiența. „Este puțin probabil ca ambele zone ale proteinei să se modifice în același timp”, crede Christos Kyratsous, reprezentantul Regeneron. 

„Riscul acesta există și la vaccinuri. Când virusul suferă mutații majore, el poate să devină imun la un vaccin sau la un tratament. Din fericire, coronavirusurile sunt destul de stabile și suferă mai puține mutații”. 

Dr. Adrian Marinescu, medic primar boli infecțioase la Institutul de Boli Infecțioase „Matei Balș”, din București

Urmăriți o reprezentare grafică în acest material video realizat de BBC.

Costă foarte mult 

Costurile foarte mari sunt un dezavantaj deloc de neglijat al tratamentelor cu anticorpi monoclonali. Producția lor necesită echipamente complexe, iar procedurile de clonare sunt lente și generează costuri mari.

Deocamdată, anticorpii monoclonali împotriva COVID-19 sunt distribuiți doar prin intermediul studiilor clinice în derulare, așa cum au ajuns și în România. Dacă tratamentul va fi aprobat pentru utilizare la scară largă, companiile producătoare îl vor distribui prin contracte cu guvernele sau cu Uniunea Europeană. Chiar dacă vor primi autorizare, este puțin probabil ca anticorpii monoclonali să poată fi distribuiți la scară largă pe Glob ca tratament pentru COVID-19. 

Costul estimat de producătorul Eli Lilly în contractul semnat cu Guvernul american ar fi de 1.250 de dolari/doză. Prețul este surprinzător de mic dacă îl comparăm cu alte medicamente similare aprobate și utilizate în mod curent. Prețul mediu al unui tratament cu anticorpi pentru alte boli variază între 15.000 de dolari și 140.000 de dolari pe an, potrivit unui raport publicat de Inițiativa internațională împotriva vaccinului împotriva SIDA (IAVI). Costurile ridicate explică de ce 80% dintre aceste terapii sunt folosite în SUA, Canada și Europa, unde există resurse financiare, notează organizația caritabilă britanică Wellcome. 

Capacitatea de producție este limitată

Chiar dacă ar exista un efort financiar din partea guvernelor și organizațiilor internaționale, producția la scară largă a anticorpilor monoclonali ar fi o misiune imposibilă. Condițiile speciale de producție și durata mare a acesteia sunt obstacole în obținerea unui număr mare de doze.

Estimările marilor companii farmaceutice cu privire la capacitatea de producție în perioada imediat următoare nu sunt optimiste. Regeneron a încheiat un acord cu o altă companie farmaceutică, Roche, pentru a putea produce 2 milioane de doze în următoarele luni, iar Eli Lilly estimează că va produce un milion de doze până la sfârșitul anului. Prin urmare, viteza de producție nu va putea ține pasul cu cererea dacă pandemia de coronavirus își va păstra ritmul de acum.

Oferă protecție pe termen mai scurt decât vaccinurile

„Acești anticorpi ar putea avea un efect destul de redus în timp și este posibil ca administrarea să trebuiască să fie repetată. Din datele pe care le avem până acum, efectul nu este de lungă durată. Cât de des trebuie repetat, vom vedea din studiile clinice care vor veni”, spune dr. Adrian Marinescu. 

Dacă vaccinurile stimulează sistemul imunitar să producă anticorpi proprii împotriva unui virus, tratamentele cu anticorpi monoclonali sunt o formă de imunizare pasivă. Anticorpii, în general, ar trebui să circule în organism o perioadă îndelungată – sunt prea mari ca să fie filtrați de rinichi sau descompuși de ficat. Unul dintre mecanismele prin care sunt eliminați din corp este prin atașarea pe suprafața unei celule/unui agent patogen. Printr-un proces numit endocitoză, ele ajung să fie descompuse împreună. 

Anticorpii administrați împotriva coronavirusului ar urma același traseu după ce se atașează de „țintă”, dar cât de mulți dintre ei ajung să fie descompuși și cu ce protecție mai rămânem în urma acestui proces sunt întrebări pentru care oamenii de știință nu au deocamdată un răspuns. În plus, anticorpii monoclonali pot fi detectați ca substanțe străine și eliminați de alți anticorpi din organism, numiți anticorpi terapeutici (ATA). 

Nu ajută în cazurile severe de COVID-19

Compania farmaceutică Eli Lilly a abandonat deja studiul care urmărea beneficiile anticorpilor săi monoclonali în formele severe de COVID-19, după ce a constatat că nu sunt eficienți. De altfel, majoritatea studiilor aflate în derulare acum înrolează bolnavi cu forme ușoare și, cel mult, moderate de boală. 

Anticorpii monoclonali ar putea fi utilizați și cu scop preventiv, la fel ca vaccinul, pentru categoriile cu risc mare de infectare, dar devine tot mai clar că ei nu vor fi soluția salvatoare pentru bolnavii cu forme severe și critice de COVID-19. Explicația este că anticorpii previn pătrunderea virusului în celule, iar în cazurile severe de boală, intervin mecanisme complexe, precum inflamația sistemică și tulburările de coagulare. În multe cazuri, bolnavii au o încărcătură virală foarte mică în acest stadiu al bolii, cu test PCR negativ, iar anticorpii care neutralizează virusul nu își mai au rostul.