Vaccinuri împotriva COVID-19 în mai puțin de un an? Cum a fost posibil recordul și cât de sigur e vaccinul

În mai puțin de 10 luni de la izbucnirea pandemiei de coronavirus, avem deja două vaccinuri care au finalizat testele clinice și alte 9 în ultima fază de studiu. Este o performanță pe care nu am atins-o niciodată în istoria medicinei și care ridică, firesc, multe semne de întrebare. S-au „sărit” etape de testare doar pentru a pune capăt mai repede crizei globale de sănătate? Cum a fost posibil acest record ne spune unul dintre specialiștii implicați în campania de vaccinare anti-COVID-19 din România.

Marea Britanie tocmai a devenit prima țară din lume care a aprobat vaccinul creat de Pfizer și BioNtech, iar autoritatea care reglementează medicamentele în Europa va decide până pe 29 decembrie 2020 dacă va acorda autorizația pentru acest vaccin. Compania Moderna a încheiat și ea studiile clinice și a depus cererea de autorizare pentru serul anti-COVID-19 în Europa și în SUA. România, la fel ca toate celelalte țări europene, pregătește deja campania de vaccinare anti-COVID-19.

Mai puțin de un an a trecut de la izbucnirea pandemiei de coronavirus și avem 48 de vaccinuri în diverse faze de studii clinice și alte 164 în etapele preclinice, arată datele Organizației Mondiale a Sănătății. Niciun vaccin de până acum nu a fost dezvoltat într-un timp atât de scurt, cel puțin nu împotriva unui agent patogen complet nou, așa cum este SARS-CoV-2. În mod normal, drumul unui vaccin de la etapa de cercetare și până la aprobare durează între 5 și 15 ani.

În aceste condiții, este firesc să ne întrebăm cum a fost posibilă performanța de a avea nu unul, ci mai multe vaccinuri la un pas de aprobare în doar 10 luni de la declararea pandemiei de coronavirus. S-a trecut peste unele etape de testare? Au fost verificate „pe repede-înainte”, în graba de a găsi o soluție la această criză globală? Am dezbătut aceste dileme cu un specialist implicat în campania de vaccinare anti-COVID-19 din România, medicul Gindrovel Dumitra, care este vicepreședintele Societății Naționale de Medicina Familiei (SNMF).

Cât a durat dezvoltarea altor vaccinuri în trecut?

Noiembrie 2033 ar fi fost data la care vaccinul anti-COVID-19 ajungea pe piață dacă s-ar fi urmat pașii obișnuiți de producție, a calculat Stuart A. Thompson, editor al publicației The New York Times și câștigător al Premiului Pulitzer. Un grafic interactiv realizat de Thompson arată cât durează, în condiții normale, fiecare etapă din dezvoltarea unui vaccin, pornind de la faza de cercetare și terminând cu producția, aprobarea și distribuirea lui către populație.

A fost nevoie de 28 de ani cercetare și testare pentru a dezvolta vaccinul împotriva varicelei. La fel de mult a durat și apariția vaccinului antigripal cu virus viu atenuat. Vaccinul anti-HPV a fost obținut în 15 ani, la fel ca serul anti-rotavirus. În 1969, dr. Baruch Blumberg, laureat al Premiului Nobel, a dezvoltat primul vaccin împotriva hepatitei B. Se întâmpla după numai 4 ani de la izolarea virusului hepatitic B, o performanță greu de egalat de atunci. Tehnologiile de obținere a vaccinurilor s-au perfecționat de atunci și vaccinul lui Blumberg a fost înlocuit cu un ser obținut prin inginerie genetică – primul de acest fel utilizat la scară largă în lume.

Ce etape din dezvoltarea vaccinului anti-COVID au fost scurtate?

Într-o urgență de sănătate publică, cum este pandemia de coronavirus, se poate accelera procesul de producție pentru tratamente și vaccinuri noi. S-a întâmplat și în timpul altor crize de sănătate globală: în pandemia de gripă porcină (gripa A/H1N1, din 2009) și în epidemiile de Ebola (2014-2016), SARS (sindromul respirator acut sever, din 2002-2003) și MERS (sindromul respirator din Orientul Mijlociu, din 2012). 

Împotriva gripei A/H1N1 au fost disponibile vaccinuri în doar câteva luni de la izbucnirea pandemiei. A fost posibil datorită faptului că exista deja o platformă pentru ele – cea pentru vaccinurile antigripale sezoniere. Împotriva virusului Ebola au fost dezvoltate vaccinuri în doar 12 luni de la izbucnirea epidemiei, din 2014. În epidemia de Ebola din Congo (2018-2020), un vaccin creat de Merck a fost administrat unor categorii cu risc crescut de infectare (cadre medicale, persoane care au avut contact direct cu bolnavi), prin ceea ce poartă numele de protocol de acces extins. În noiembrie 2019, vaccinul Merck a primit autorizare (condiționată) de comercializare de la Uniunea Europeană, iar în iulie 2020 a fost aprobat și un ser dezvoltat de Johnson&Johnson. Alte 6 vaccinuri împotriva Ebola sunt în diverse faze de testare, inclusiv unul nazal. 

Și împotriva SARS și MERS s-au creat rapid mai multe formule de vaccin, dar epidemiile s-au stins și studiile au înaintat greu de atunci (expunem motivele mai jos). Pe lista Organizației Mondiale a Sănătății sunt 33 de vaccinuri anti-SARS candidate. Împotriva MERS, doar Universitatea Oxford, împreună cu un centru de cercetare din Arabia Saudită lucrează la un vaccin care se află acum în faza 1 a studiilor clinice. 

Într-o pandemie ori epidemie se pot „sări” etape din producția de tratamente și vaccinuri, dar nu dintre cele care țin de studiile clinice; se pot suprapune etape, dar respectând la fel de strict normele de siguranță, spune dr. Gindrovel Dumitra. Analizăm punctual de unde s-a câștigat timp în producția de vaccinuri anti-COVID-19. 

Dezvoltarea vaccinurilor anti-COVID-19 nu a început odată cu pandemia

Despre studiile clinice s-a discutat mult în această pandemie, dar înainte de a ajunge la ele, mai sunt și alte etape în dezvoltarea unui vaccin. Mai întâi, există etapa de cercetare, în care este studiat agentul patogen și sunt identificați compușii care acționează împotriva lui. Urmează o fază preclinică, în care serul este testat în laborator pe culturi de celule vii, pe diferite țesuturi sau pe animale. 

În cazul noului coronavirus, cercetătorii au „sărit” peste etapa de cercetare. Au folosit informațiile pe care le aveau deja din studiile despre alte coronavirusuri – cele care au provocat epidemiile SARS, respectiv MERS. Poate părea lipsit de importanță, dar această etapă este foarte îndelungată. Cercetarea academică poate dura până la 3 ani, potrivit estimării lui Stuart A. Thompson. 

Coronavirusurile sunt cunoscute de mai bine de jumătate de secol. Primul coronavirus uman a fost izolat în 1965, dar alte câteva sute de coronavirusuri erau deja identificate la animale sălbatice și domestice. Au circulat multe variante de atunci la oameni, iar astăzi, sunt patru coronavirusuri printre noi care produc răceli ușoare și infecții gastrointestinale. Până la o treime dintre răcelile „comune” sunt cauzate de ele. Cu toate acestea, familia coronavirusurilor a fost studiată mai intens abia după apariția altor două coronavirusuri, care au declanșat epidemiile de SARS și MERS. Au stârnit interesul comunității științifice fiindcă produceau îmbolnăviri severe. 

Nu este corect să spunem că dezvoltarea de vaccinuri anti-COVID-19 a început de la zero în primăvară. Multe dintre companiile farmaceutice care s-au înscris în cursa pentru un vaccin împotriva noului coronavirus aveau în cercetare seruri împotriva SARS și/sau MERS.

Putem lua ca exemplu compania Sanofi, care a utilizat acum aceeași platformă creată inițial pentru dezvoltarea unui vaccin împotriva SARS (aflat în studii acum).

Un alt exemplu este Johnson&Johnson, care folosește pentru vaccinul său anti-COVID-19 aceeași tehnologie aplicată la dezvoltarea unui ser împotriva virusului Ebola (aprobat).

În timpul epidemiei de Ebola, cercetătorii de la Universitatea Oxford au gândit o tehnică de inginerie genetică pe care o utilizează acum la vaccinul său anti-COVID-19.

Cât de relevante sunt cercetările anterioare în contextul de acum? Noul coronavirus SARS-CoV-2 are în comun cu virusul SARS-CoV 79,5% din materialul genetic, iar cu MERS-CoV, aproximativ 50%.

El are câteva particularități, cum ar fi aceea că se transmite prin aerosoli, spre deosebire de SARS și de MERS, dar cercetătorii îi știau deja „călcâiul lui Ahile”, o informație foarte importantă pentru producția de vaccinuri.

Este vorba despre mecanismul de intrare în celulele umane: proteina S (S de la Spike, care îi dă virusului aspectul cu țepi), aflată la suprafața coronavirusului. Aceasta este principala proteina implicată în declanșarea răspunsului imun după infectare. Toate vaccinurile dezvoltate în această pandemie vizează proteina S.

„Am avut un avans uriaș. Dacă acesta ar fi fost un virus complet necunoscut, am fi fost într-o situație foarte diferită astăzi”.

Prof. dr. Andrew Pollard, de la Universitatea Oxford, membru al echipei de cercetare a vaccinului COVID-19 Sursa: BBC

Vaccinurile pe bază de ARN mesager se obțin mai repede

La mai puțin de 10 săptămâni după ce chinezii au secvențiat genomul noului coronavirus, cercetătorii de la Moderna, împreună cu cei de la Institutul Național de Alergii și de Boli Infecțioase (NIAID) din SUA aveau deja un vaccin-candidat pregătit să intre în faza 1 a studiilor clinice. Serul lor, la fel ca cel de la Pfizer/BioNtech, se bazează pe tehnologia ARN mesager. Vaccinul conține un mic segment din lanțul ARN al coronavirusului care deține instrucțiunile genetice pentru fabricarea de proteine S.

„Proteinele S de suprafață trebuie cultivate, crescute, proces care poate fi îndelungat. Or, tehnologia a venit să ajute organismul nostru să producă el însuși acest antigen (n.r. – substanță care determină apariția unui răspuns imun, proteinele S în acest caz). Antigenul nu mai este produs în exterior. Bucățica de ARN a virusului este administrată prin injectare, informația este copiată și organismul sintetizează proteina S pe baza acestei informații. Această proteină este livrată în circulația sangvină, unde este recunoscută de către celulele purtătoare de antigen ca fiind non self și, mai departe, se declanșează mecanismul prin care se produc anticorpi, respectiv apărare antiinfecțioasă mediată celular – prin intermediul limfocitelor T”, explică dr. Gindrovel Dumitra.

Metodele uzuale de obținere a vaccinurilor presupun obținerea virusului și inactivarea sau atenuarea lui, procese care implică timp. Să luăm exemplul vaccinului antigripal. Ca să producem antigenul, virusul trebuie cultivat pe ouă embrionate. „Sunt ferme întregi în care se cultivă din ou în ou, astfel încât procesul de obținere a unei cantități de antigen necesară pentru a putea acoperi necesarul durează 3-4 luni. Cu noile vaccinuri, celula își produce singură propriul antigen în termen de 2-3 zile. ARN-ul mesager este ușor de fabricat. Aceasta este esența problemei”, potrivit specialistului. 

Vaccinare anti-COVID-19. S-au suprapus fazele de testare clinică

Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) care evaluează, aprobă și monitorizează medicamentele și vaccinurile în Uniunea Europeană a permis producătorilor de vaccinuri să suprapună etapele de cercetare preclinică și clinică a vaccinurilor anti-COVID. Un grafic interactiv publicat de EMA ilustrează cum se pot suprapune aceste etape. 

După etapa de cercetare și cea preclinică urmează studiile clinice, în 3 faze:

• faza 1, în care vaccinul este administrat pe 20-100 de voluntari. Se urmărește dacă există reacții adverse și dacă acele persoane vor dezvolta anticorpi;
• faza 2, în care numărul de voluntari se mărește la câteva sute;
• faza 3 implică testare pe populații mari, de 30.000-50.000 de voluntari. „În această etapă, se urmărește nu doar titrul de anticorpi, ci și câți dintre ei se îmbolnăvesc, pentru a vedea dacă anticorpii dezvoltați sunt chiar eficienți în prevenirea bolii. Din această fază sunt centralizate mai multe date: numărul de persoane infectate, de persoane care s-au îmbolnăvit, care au ajuns în terapie intensivă și numărul de decese”, explică dr. Dumitra. 

Înainte de pandemie, cercetătorii nu puteau trece de la o fază la alta a studiului lor fără să anunțe rezultatele pentru fiecare dintre ele. „Nu treceai din faza 1 în faza 2 până când nu aveai rezultatele de siguranță. Nu treceai din faza 2 în faza 3 până când nu aveai toate datele din faza 2. În aceste intervale dintre faze se interpuneau niște evaluări ale autorităților de reglementare. Ele durau 5-6 luni, pentru că vorbim despre un mecanism birocratic și despre verificări minuțioase: analizau designul studiului, dacă există erori ș.a.m.d. De data asta, având în vedere urgența de sănătate publică, a apărut posibilitatea suprapunerii fazelor de studiu. Cercetătorii nu mai așteaptă să obțină toate rezultatele din faza preclinică, de la maimuțe, ci încep să administreze deja vaccinul unui număr limitat de oameni”, explică dr. Gindrovel Dumitra.

Suprapunerea fazelor de testare nu presupune riscuri pentru populația generală când vaccinul va primi aprobările, ci pentru voluntarii care au participat la studii. Pentru ei au fost riscuri.

Dr. Gindrovel Dumitra, vicepreședintele Societății Naționale de Medicina Familiei (SNMF)

Pe site-ul Organizației Mondiale a Sănătății există o listă actualizată săptămânal a vaccinurilor anti-COVID-19 cu faza de testare în care se află. Multe dintre ele sunt în faza 1-2 sau 2-3, ceea ce înseamnă că producătorii au suprapus fazele de studiu.

Vaccinare anti-COVID-19. Datele studiilor sunt analizate în timp real de autorități

EMA (la fel ca FDA, Agenţia americană pentru Alimente şi Medicamente) a creat în această pandemie un sistem de evaluare în timp real a datelor provenite din studii. „Pe măsură ce obțin informații din studiile pe care le derulează, producătorii le transmit în timp real pentru evaluare”, ne-a explicat dr. Gindrovel Dumitra. În condiții normale, evaluarea EMA dura până la 210 zile lucrătoare. 

În trecut, comunicarea oficială avea loc după depunerea cererii de autorizare a unui medicament sau vaccin. În mod excepțional, producătorii de vaccinuri COVID-19 se pot consulta în timpul derulării studiilor cu experții științifici ai EMA, dar și cu o echipă multidisciplinară numită COVID-19 Task Force. Din ea fac parte reprezentanți din rețeaua europeană de reglementare a medicamentelor. Și România face parte din echipa de evaluare COVID-19 Task Force. Țara noastră este reprezentată de experți din Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România (ANMDMR). „Sprijinim dezvoltarea de vaccinuri COVID-19 printr-un dialog continuu între producători și un grup dedicat de experți”, susțin oficialii EMA. 

Eficiența se verifică rapid când o boală este foarte răspândită în populație

Pentru a proba eficiența unui vaccin în vederea autorizării, producătorul trebuie să aștepte îmbolnăvirea unui număr de participanți din faza 3 a studiului clinic. Organizația Mondială a Sănătății a stabilit că numărul relevant statistic este de 150 de îmbolnăviri. Foarte important, voluntarii trebuie să se infecteze la „mai mult de 14 zile de la administrarea primei doze de vaccin”. Participanții la studiu trebuie să se îmbolnăvească „natural”, ceea ce înseamnă că cercetătorii trebuie să aștepte ca 150 dintre ei să fie depistați cu COVID-19 înainte să tragă concluzia despre eficacitatea vaccinului lor. Este interzisă expunerea deliberată a voluntarilor la virus în timpul studiilor clinice, din motive care țin de etică. După ce se atinge acest număr, se verifică distribuția infectărilor în lotul placebo, respectiv lotul care a primit vaccinul și se calculează eficacitatea.

O condiție esențială pentru a atinge cele 150 de îmbolnăviri este ca infecția să mai existe în populație. Într-o pandemie, este foarte ușor să ajungi la acest număr într-un timp foarte scurt. „Cazurile de meningită, de exemplu, sunt rare. Când testezi vaccinuri împotriva meningitei, atingerea acelui target de îmbolnăviri în lotul studiat se poate întâmpla în 4-5 ani. În cazul noului coronavirus, fiind atât de răspândit, sunt suficiente chiar și două săptămâni pentru a ajunge la acest număr de îmbolnăviri”, spune dr. Gindrovel Dumitra. 

Unul dintre motivele pentru care nu avem până astăzi vaccinuri împotriva SARS și MERS este tocmai dispariția virusurilor în populație. Din 2004, niciun caz de SARS nu s-a mai înregistrat în lume, iar cazuri de MERS confirmate prin teste de laborator au fost doar 212 anul trecut (2019). Cum putem ști dacă un vaccin previne infecția dacă nu mai există îmbolnăviri printre oameni? Doar 4 dintre cele 33 de vaccinuri anti-SARS aflate în dezvoltare au reușit să ajungă în etapa studiilor clinice, dar îmbolnăvirea voluntarilor se poate lăsa așteptată multă vreme, dată fiind incidența foarte scăzută a virusului în populație. 

Vaccinare anti-COVID-19. Studiile au avut finanțare masivă

Vaccinurile sunt dezvoltate de centre de cercetare și de companii farmaceutice, împreună sau independent. Costurile foarte mari pe care le implică studiile clinice depășesc adesea puterea financiară a centrelor de cercetare, așa încât ele sunt nevoie să obțină fonduri din alte surse – guvernamentale sau private. Poate dura mai mulți ani până când un centru de cercetare reușește să găsească finanțare pentru a studia o moleculă nouă, fie ea medicament sau vaccin. Cât despre companiile farmaceutice, acestea nu alocă sume importante de bani într-un interval scurt de timp, cum s-ar impune într-o pandemie. 

Aproximativ 61% dintre studiile clinice sunt susținute financiar de industria farmaceutică, iar 39% de instituții fără interese comerciale, în mare parte din mediul academic, potrivit datelor EMA. 

Ne putem face o idee despre finanțarea de care au nevoie studiile clinice dintr-o analiză publicată în revista Nature. Costul mediu al celor 3 faze de studii clinice este de 33,4 milioane de dolari, au calculat autorii, divizate astfel: faza 1 – 3,4 milioane de dolari, faza 2 – 8,6 milioane de dolari și faza 3 – 21,4 milioane de dolari. 

Problema finanțării pentru vaccinurile anti-COVID-19 a fost eliminată printr-o mobilizare financiară fără precedent a guvernelor lumii. Țările europene, prin intermediul Comisie Europene, Statele Unite și Marea Britanie au susținut producția rapidă de vaccinuri prin contracte de prefinanțare care le-au asigurat producătorilor resursele materiale de care aveau nevoie, într-un timp foarte scurt. Comisia Europeană a semnat până acum precontracte cu Pfizer/BioNtech, AstraZeneca/Oxford, CureVac, Sanofi/GsK, Johnson&Johnson și Moderna. În total, peste 2 miliarde de doze au fost „rezervate” pentru populația de 450 de milioane a Uniunii Europene, cu riscul ca unele vaccinuri să nu obțină aprobare. 

Lipsa de finanțare a fost încă unul dintre motivele pentru care nu există până astăzi vaccinuri împotriva SARS. 30 din cele 33 de vaccinuri candidate au fost dezvoltate de instituții academice, majoritatea din China, și nu au susținerea financiară a unor companii farmaceutice. 

Producția a început înainte de aprobări și este mai rapidă

Ca niciodată până acum în istoria medicinei, companiile farmaceutice au demarat producția la scară largă de vaccinuri cu mult înainte de a afla dacă sunt cu adevărat eficiente. Sute de milioane de doze de vaccin sunt gata acum să fie distribuite populației dacă serurile vor fi aprobate. Cantitatea nu este suficient de mare pentru a imuniza întreaga populație a Globului, dar producția în paralel va asigura accesul rapid la vaccin. A fost un risc uriaș, dar posibil datorită finanțării masive care le-a fost asigurată în aceste luni. 

Dacă vaccinurile pe bază de tehnologie ARN mesager vor fi aprobate, campaniile de vaccinare anti-COVID-19 se vor derula cu mare viteză. Acest tip de vaccin se poate produce mult mai rapid decât cele care se folosesc de tehnologii convenționale. 

În concluzie, noile tehnologii, împreună cu birocrația mai eficientă și cu investițiile uriașe în cercetare au rezolvat problema cu care ne confruntăm acum: timpul scurt pe care l-am avut la dispoziție pentru a găsi o soluție împotriva noului coronavirus.