Deși studiile recente asociază metforminul cu o speranță mai mare de viață în rândul femeilor, totuși medicii nu îl pot prescrie decât persoanelor cu diabet zaharat FOTO: Shutterstock
Cercetătorii au descoperit recent că femeile cu diabet de tip 2 tratate cu metformin au șanse mai mari să trăiască peste vârsta de 90 de ani, comparativ cu cele tratate cu alte antidiabetice orale.
Metforminul, cel mai prescris antidiabetic oral din lume, ar putea să prelungească viața mult dincolo de limitele obișnuite. Un studiu, publicat în revista The Journals of Gerontology: Medical Sciences, a analizat informații medicale de la 438 de femei la menopauză diagnosticate cu diabet de tip 2 și a scos la iveală că cele care au început tratamentul cu metformin aveau mai multe șanse să ajungă la 90 de ani decât cele tratate cu sulfonilureice, o altă clasă de medicamente antidiabetice.
Cercetarea, coordonată de cercetători din SUA și Germania, a folosit o metodă sofisticată numită „emularea studiului-țintă” prin care datele observaționale sunt prelucrate în așa fel încât să reproducă, cât mai fidel un studiu clinic randomizat. Potrivit rezultatelor, riscul de deces înainte de 90 de ani a fost cu 30% mai scăzut la femeile care au luat metformin, comparativ cu cele care au luat sulfonilureice.
„Metforminul vizează multiple căi ale îmbătrânirii și, prin urmare, a fost postulat ca un medicament care ar putea prelungi longevitatea umană”, au scris autorii studiului în lucrarea publicată.
Vârsta de 90 de ani, prag de „longevitate excepțională”
Cercetătorii au ales vârsta de 90 de ani ca referință pentru ceea ce ei numesc longevitate excepțională, un concept folosit în geriatrie pentru a desemna supraviețuirea până la vârste avansate, cu mult peste media populației. Participantele proveneau din cohorta Women’s Health Initiative (WHI), un studiu american amplu care urmărește sănătatea femeilor din 1993 și care a permis o perioadă medie de monitorizare de 14-15 ani după inițierea tratamentului.
Concret, rata decesului înainte de 90 de ani a fost de 3,7 la 100 persoane/an în grupul cu metformin și de 5,0 la 100 persoane/an în grupul cu sulfonilureice. Diferența pare modestă la prima vedere, dar pe parcursul a peste un deceniu de urmărire se traduce într-un avantaj consistent pentru pacientele tratate cu metformin.
De menționat că cele 438 de femei au fost selectate prin metoda propensity score matching (potrivire pe baza scorului de propensiune), un procedeu statistic ce a ținut cont de caracteristicile demografice, stilul de viață, durata diabetului, comorbidități (hipertensiune, boli cardiovasculare, boli pulmonare cronice, cancer), indicele de masă corporală și medicația concomitentă. Practic, cercetătorii s-au asigurat că cele două grupuri erau comparabile din toate punctele de vedere, cu excepția medicamentului pe care-l luau.
Metforminul e folosit de zeci de ani și reprezintă prima opțiune de tratament pentru diabetul de tip 2 în toate ghidurile internaționale. Dar în ultimii ani, interesul comunității științifice a depășit cu mult sfera diabetologiei.
Acest medicament face parte din categoria așa-numitelor geroterapeutice, adică substanțe capabile să încetinească diferite procese biologice de îmbătrânire. Metforminul scade nivelul insulinei și al factorului de creștere insulin-like (IGF-1), inhibă o proteină numită mTOR (implicată în proliferarea celulară), reduce producția de specii reactive de oxigen (radicalii liberi care deteriorează celulele), activează o enzimă numită AMPK și limitează degradarea ADN-ului.
În plus, metforminul activează gena FOXO3, despre care studiile au arătat că este asociată cu longevitatea și care face parte din calea de semnalizare a insulinei. De asemenea, cercetările au documentat efecte pozitive asupra inflamației cronice, autofagiei (procesul de „curățenie celulară”) și senescenței celulare, toate mecanisme asociate cu apariția bolilor degenerative legate de vârstă.
„Ipoteza geroștiinței postulează că îmbătrânirea biologică este maleabilă și că încetinirea îmbătrânirii biologice poate întârzia sau preveni apariția mai multor boli și dizabilități asociate vârstei. Un obiectiv important al geroștiinței este identificarea unor noi intervenții terapeutice și preventive care să încetinească îmbătrânirea biologică”, au mai precizat autorii studiului.
Unde apar contradicții
Rezultatele studiilor anterioare pe această temă sunt mixte, și merită precizat acest lucru. În studiul UKPDS, un trial clasic realizat pe adulți supraponderali cu diabet nou diagnosticat, metforminul a redus mortalitatea de orice cauză comparativ cu tratamentul convențional (doar dietă) sau cu controlul intensiv prin clorpropamidă, glibenclamidă sau insulină. O meta-analiză și o revizuire sistematică au arătat, de asemenea, că pacienții diabetici tratați cu metformin au avut o mortalitate mai scăzută decât cei fără diabet sau cei tratați cu alte medicamente.
Pe de altă parte, studiul american Diabetes Prevention Program, cu o monitorizare mediană de 21 de ani, nu a găsit nicio diferență de mortalitate între metformin și placebo. Iar un studiu danez a constatat, în mod paradoxal, o creștere a mortalității la pacienții care au inițiat monoterapie cu metformin, comparativ cu persoanele fără diabet.
Și în ceea ce privește cancerul, rezultatele studiilor sunt neconcludente. Unele studii observaționale au indicat un risc mai scăzut de cancer la utilizatorii de metformin, dar trialurile clinice randomizate, atât pentru tratamentul diabetului, cât și ca terapie adjuvantă pentru diferite tipuri de cancer, nu au confirmat aceste beneficii, posibil din cauza unor erori metodologice de tipul „immortal time bias” (o formă de distorsiune statistică) în studiile observaționale.
La șoareci, rezultatele au fost la fel de variate, unele experimente demonstrând o creștere a duratei medii de viață cu 14% când metforminul a fost administrat timpuriu, iar într-un model de cancer mamar s-a observat o prelungire cu 8%. Însă programul american Interventions Testing Program al National Institute on Aging nu a găsit niciun efect vizibil al metforminului asupra duratei de viață la șoareci, deși, în combinație cu rapamicina, rezultatele au fost pozitive.
Studiul de față este primul care abordează direct întrebarea despre longevitatea excepțională, nu doar mortalitatea generală.
De ce nu se poate vorbi (încă) despre cauză și efect
Cercetătorii recunosc limitările lucrării. În primul rând, acesta nu este un studiu clinic randomizat, ci o analiză observațională. Participantele nu au fost repartizate aleatoriu la un tratament sau altul, ci urmau sfatul medicului lor. Nu a existat niciun grup placebo. Iar dimensiunea eșantionului (438 de femei) nu este deosebit de mare.
„Deoarece această comparație nu a fost făcută cu placebo într-un studiu clinic randomizat și având în vedere designul observațional cu potențial de confuzie reziduală, cauzalitatea nu poate fi demonstrată”, au subliniat autorii în secțiunea de concluzii.
Însă studiul are și puncte forte importante. Perioada de urmărire, de 14-15 ani, depășește cu mult durata posibilă într-un trial clinic clasic. Participantele au fost urmărite până la 90 de ani și peste, lucru rar întâlnit în cercetarea clinică și extrem de util pentru analiza longevității.
Echipa de cercetare a mai spus că acest interval extins de observație, posibil prin utilizarea unei cohorte monitorizate pe termen foarte lung, a permis evaluarea efectelor tratamentului într-un mod care nu poate fi reprodus în studiile clinice randomizate convenționale.
Totuși, e nevoie de studii clinice randomizate dedicate, care să testeze direct aceste rezultate. Până atunci, datele obținute completează un număr tot mai mare de cercetări care indică efecte ale metforminului dincolo de controlul glicemiei.
Pot lua metformin pentru longevitate persoanele fără diabet?
Odată cu acumularea datelor despre efectele antiîmbătrânire ale metforminului, tot mai mulți oameni sănătoși, în special cei pasionați de biohacking din SUA, au început să ia acest medicament pe cont propriu, sperând că le va prelungi viața. Unii cercetători cunoscuți din domeniul longevității, precum David Sinclair de la Harvard, autorul cărții Lifespan, au declarat public că iau metformin tocmai în acest scop.
Cu toate acestea, aproape toate studiile realizate până acum au fost făcute pe pacienți cu diabet de tip 2. Nu este clar dacă beneficiile observate la diabetici se transferă și la persoanele sănătoase.
„Nu știm, în acest moment, dacă persoanele fără diabet vor manifesta longevitate și reducerea bolilor asociate vârstei ca răspuns la metformin, așa cum o fac persoanele cu sau cu risc de diabet de tip 2”, avertizează o analiză publicată în revista Trends in Endocrinology & Metabolism.
Tocmai pentru a răspunde acestei întrebări, în SUA a fost proiectat trialul TAME (Targeting Aging with Metformin), un studiu clinic amplu care intenționează să înroleze 3.000 de persoane cu vârste între 65 și 79 de ani, fără diabet, și să le administreze metformin (1.500 mg/zi) sau placebo timp de patru-șase ani, urmărind dacă medicamentul întârzie apariția bolilor cardiovasculare, a cancerului, a demenței și a decesului. Studiul, coordonat de dr. Nir Barzilai de la Albert Einstein College of Medicine, a primit aprobarea FDA încă din 2015, dar până în prezent nu a fost lansat din lipsă de finanțare, conform American Federation for Aging Research.
Posibile riscuri
Între timp, sunt câteva lucruri pe care oricine ar trebui să le știe înainte de a se gândi să ia metformin preventiv. Metforminul este, în general, un medicament cu un profil de siguranță foarte bun, dar nu este lipsit de efecte secundare. Cele mai frecvente sunt tulburările gastrointestinale (greață, diaree, crampe abdominale), care tind să fie ușoare, dar pot fi neplăcute. Pe termen lung, metforminul poate cauza deficit de vitamina B12, care duce la anemie și neuropatie dacă nu este monitorizat. În cazuri rare, poate provoca acidoză lactică, o complicație gravă, mai ales la persoanele cu funcție renală compromisă.
De asemenea, un studiu clinic de mici dimensiuni a indicat că metforminul ar putea diminua unele beneficii ale exercițiilor fizice asupra masei musculare, deși rezultatele au fost foarte variate de la o persoană la alta. Pentru persoanele sub 50 de ani care fac sport intens pentru creșterea musculară, acest lucru ar putea conta.
Și, poate cel mai important, în România, ca de altfel în majoritatea țărilor, metforminul se eliberează strict pe bază de rețetă medicală. Nu este un supliment alimentar pe care îl poți cumpăra din farmacii fără prescripție. Automedicația cu metformin pentru a preveni îmbătrânirea nu este recomandată de niciun ghid medical internațional și presupune riscuri care nu sunt pe deplin cuantificate la persoanele sănătoase. Oricine ia în calcul această opțiune ar trebui să discute în detaliu cu medicul.
Cum se regăsește metforminul în România
Pentru pacienții din România, metforminul este un medicament extrem de familiar. Este tratamentul de primă linie recomandat de toate ghidurile internaționale pentru diabetul de tip 2, iar în țara noastră se regăsește sub zeci de denumiri comerciale: Metformin Accord, Metformin Arena, Metfogamma (Worwag Pharma), Zenofor (Zentiva), Siofor, Glucophage și multe altele, în doze de 500 mg, 850 mg și 1.000 mg.
Medicamentul se eliberează pe bază de rețetă medicală și este inclus pe lista de medicamente compensate a CNAS în cadrul Programului național de diabet zaharat, așadar pacienții cu diabet de tip 2 pot beneficia de el cu compensare integrală sau parțială, în funcție de sublista pe care se află produsul comercial respectiv. Practic, pentru mulți pacienți diabetici din România, metforminul este accesibil la un cost minim sau chiar gratuit, însă nu poate fi prescris decât țintit pacienților diabetici.
